新しいがんと闘うナノ粒子は、化学療法薬と免疫療法を同時に送達します



ピッツバーグ大学の研究者らは、化学療法薬と新しい免疫療法を同時送達する抗がんナノ粒子を設計したことを、本日発表された Nature Nanotechnology の新しい研究で明らかにした。

新しい免疫療法のアプローチは、研究者が免疫抑制に関与していることを発見した遺伝子を沈黙させます。 既存の化学療法薬と組み合わせて小さなナノ粒子にパッケージ化すると、結腸がんと膵臓がんのマウスモデルの腫瘍が縮小した.

私たちの研究には2つの革新的な側面があります。新しい治療標的と、免疫療法と化学療法薬の選択的送達に非常に効果的な新しいナノキャリアの発見です。 トランスレーショナル性が高いので、この研究に興奮しています。 私たちのアプローチが患者に有効かどうかはまだわかりませんが、私たちの調査結果は多くの可能性があることを示唆しています.」


Song Li, MD, Ph.D.、上級著者、Pitt School of Pharmacy の薬学教授、および UPMC Hillman Cancer Center の研究者

化学療法はがん治療の柱ですが、残存がん細胞が持続し、腫瘍の再発を引き起こす可能性があります。 このプロセスには、ホスファチジルセリン (PS) と呼ばれる脂質が関与します。この脂質は、通常、腫瘍細胞膜の内層の内側にありますが、化学療法薬に反応して細胞表面に移動します。 表面上、PS は免疫抑制剤として作用し、残りのがん細胞を免疫系から保護します。

Pitt の研究者は、化学療法薬のフルオロウラシルとオキソプラチン (FuOXP) による治療が

細胞膜上のPSの分布を制御するタンパク質であるXkr8のレベルが上昇しました。 この発見は、Xkr8をブロックすると、がん細胞がPSを細胞表面にシャントするのを防ぎ、免疫細胞が化学療法後に残ったがん細胞を一掃できることを示唆しています.

Cell Reports で最近発表された独立した研究で、Pitt の免疫学助教授である Yi-Nan Gong 博士も、Xkr8 を抗腫瘍免疫応答を促進するための新しい治療標的として特定説(推定)しました。

リーと彼のチームは、特定説(推定)のタンパク質の産生を停止させる短鎖干渉 RNA (siRNA) と呼ばれる遺伝子コードの断片を設計しました。 この場合、Xkr8. siRNA と FuOXP を一緒に二重作用ナノ粒子にパッケージ化した後、次のステップはそれらを腫瘍に標的化することでした。

ナノ粒子は通常、大きすぎて健康な組織の無傷の血管を横切ることができませんが、腫瘍には通過を可能にする穴のある未発達の血管がある場合があるため、がん細胞に到達する可能性があります. しかし、多くのヒトの腫瘍にはナ​​ノ粒子が通過するのに十分な大きさの穴がないため、この腫瘍を標的とするアプローチには限界があります。

「川の一方から他方へ人を運ぶフェリーのように、穴に頼らずにナノ粒子が無傷の血管を通過できるメカニズムを開発したかったのです」と Li 氏は述べています。

このようなフェリーを開発するために、研究者はナノ粒子の表面をコンドロイチン硫酸と PEG で装飾しました。 これらの化合物は、ナノ粒子が腫瘍血管と腫瘍細胞の両方に共通する細胞受容体に結合し、それらが血流に留まる時間を延長することにより、腫瘍を標的とし、健康な組織を回避するのに役立ちます。

マウスに注入すると、ナノ粒子の約 10% が腫瘍に到達しました。 他のほとんどのナノキャリア プラットフォームよりも大幅に改善されています。 発表された研究の以前の分析では、平均して、ナノ粒子の投与量の 0.7% のみが目標に到達することがわかりました。

二重作用ナノ粒子は、化学薬品 FuOXP のみを含むナノ粒子と比較して、免疫抑制 PS の細胞表面への移動を劇的に減少させました。

次に、研究者は結腸癌と膵臓癌のマウスモデルでプラットフォームをテストしました。 FuOXP と siRNA の両方を含むナノ粒子で治療された動物は、プラセボまたは FuOXP を投与された動物よりも、がんと闘う T 細胞が多く、免疫抑制性制御性 T 細胞が少ないため、腫瘍微小環境が良好でした。

その結果、siRNA-FuOXP ナノ粒子を投与されたマウスは、1 つの治療のみを受けたマウスと比較して、腫瘍サイズが劇的に減少しました。

Liによると、この研究は、FuOXP-siRNAナノ粒子をチェックポイント阻害剤と呼ばれる別のタイプの免疫療法と組み合わせる可能性も示しています。 PD-1 などの免疫チェックポイントは、免疫システムのブレーキのように機能しますが、チェックポイント阻害剤は、ブレーキを解除して免疫細胞ががんと戦うのを助ける働きをします。

研究者らは、siRNA の有無にかかわらず、FuOXP ナノ粒子が PD-1 発現を増加させることを発見しました。 しかし、PD-1 阻害薬を追加すると、併用療法によりマウスの腫瘍増殖と生存率が大幅に改善されました。

新しい治療法を臨床に応用することを視野に入れ、チームは現在、追加の実験で発見を検証し、潜在的な副作用をさらに評価しようとしています.

この研究に貢献した他の研究者は、Yuang Chen, MS、Yixian Huang, Ph.D.、Qinzhe Li, MS、Zhangyi Luo, BS、Ziqian Zhang, MS、Haozhe Huang, MS、Jingjing Sun, Ph.D.、LinXinTian でした。 Zhang, BS、Runzi Sun, Ph.D.、Daniel J. Bain, Ph.D.、James F. Conway, Ph.D.、Binfeng Lu, Ph.D.、Pitt または UPMC のすべて。

ソース:

ジャーナルの参照:

陳、Y.、等。 (2022) がん免疫化学療法のための siRNA と化学療法薬のナノ粒子媒介 in situ 共送達による Xkr8 の標的化。 自然のナノテクノロジー。 doi.org/10.1038/s41565-022-01266-2.



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