ジカウイルスに感染した妊婦から分離された超強力な IgM 抗体は、免疫療法としての可能性を示しています

Study: A Zika virus-specific IgM elicited in pregnancy exhibits ultrapotent neutralization. Image Credit: NIAID


ジカ ウイルス (ZIKV) 感染症は潜在的に催奇形性疾患であり、感染した母親から生まれた乳児の最大 7 人に 1 人が神経発達障害に苦しむ原因となります。 Cell 誌に掲載された新しい研究によると、一部の母親は非常に強力な中和抗体を発達させるため、赤ちゃんへの損傷を免れることができます。 これは、胎児の感染を予防するためのおそらく有用な抗体を提示しながら、ジカウイルスから胎児を保護する上でのそのような抗体の重要性を示しています。

研究: 妊娠中に誘発されたジカウイルス特異的 IgM は、超強力な中和を示します。 画像著作権: NIAID

序章

ZIKV はアメリカ大陸で出現し、すぐに垂直感染であることが判明し、影響を受けた乳児のかなりの少数が小頭症やその他の先天異常を持って生まれました。 一方、数年前の妊娠中に母親がZIKVに感染した後、外見は正常な乳児でさえ、神経発達障害の有意な割合がありました。

興味深いことに、ZIKV は通常、成人病を引き起こしません。 妊娠中の催奇形性転帰の主な原因です。 たとえば、ブラジルでは、2015 年から 2016 年にかけて、1 回の流行に端を発する小頭症が 11,000 件発生しました。 したがって、妊娠中は中和抗体(nAb)を含む防御免疫が必要です。

IgM抗体は、黄熱病ウイルスや西ナイルウイルス感染症などのフラビウイルス感染症において驚くほど長期にわたる役割を果たしていますが、以前の研究では主に免疫グロブリンG(IgG)クラスのnAbが報告されていました. これは、IgM 抗体は感染の急性期に一過性に形成され、中和能を欠く低親和性抗体であるという従来の概念に基づいています。 しかし、これは、そのような感染症における初期の中和 IgM 抗体に当てはまりません。

IgM 抗体は 5 量体であり、IgG 抗体の 5 倍のエピトープに結合します。 これは、これらのウイルスの密集した反復構造を利用して、B 細胞受容体が IgM 抗体によって多価比率で結合されることを可能にします。 これにより、B 細胞の刺激と抗体のクローン選択が促進されます。

結果は、通常の場合の IgM の半減期が 5 日間であるのとは対照的に、数年後に ZIKV に対する特異的な IgM 抗体になります。 これは、ZIKV 特異的 IgM を発現する B 細胞の選択と、その後の感染時の拡大を示しています。

「中和活性は主に IgG アイソタイプ抗体に起因しますが、IgM は ZIKV 免疫、特に妊娠において過小評価されている可能性があります。」

B 細胞は最初に刺激されてインターロイキン (IL-10) を放出し、次にその産生が抑制され、成熟した B 細胞は生き残ることができますが、妊娠中はナイーブ B 細胞の数が減少します。 後者は IgM 抗体を産生するため、この記憶細胞および抗体分泌細胞へのシフトは、妊娠中の IgG および IgM nAbs のプロフィールァイルを形成します。

Cell に掲載される予定の現在の研究では、妊婦における IgM 抗体の中和能力を調査しました。 コホートは 10 人の女性で構成され、8 人は急性の ZIKV 感染症で、その他は二次的な ZIKV 感染症でした。

研究は何を示しましたか!?

結果は、感染したすべての女性が、感染時から妊娠中に高レベルの抗ZIKV抗体を示したことを示しています。 抗ZIKV IgMはすべての被験者で検出され、1人の被験者は406日で持続的なIgMを示しました

研究者はまた、ZIKV が IgM 抗体によって部分的に中和されることを発見し、1 人の被験者で最高のパーセンテージが最大 80% であり、症状の発症から 100 日で ZIKV 中和 IgM の持続期間が最も長かったことも示しました。 したがって、IgM を中和することは、一次または二次 ZIKV 感染を伴う妊娠の最初の学期内で最も重要です。

しかし、後期 IgM 抗体を持つ 7 人の女性のうち 4 人は、発症から 210 日以内に中和能力を示し、すべて二次感染でした。 興味深いことに、ZIKV 反応性 IgM の大部分は、ZIKV 中和 IgM で構成されていませんでした。

研究者は、感染した母親から採取した血液サンプルから B 細胞のレパートリーを調べました。

これにより、ZIKVに感染した母親の末梢血でZIKV結合抗体を産生した9つの個別のB細胞株が特定説(推定)されました。 さらに、これらの B リンパ芽球様細胞株 (B-LCL) には、五量体型の IgM 抗体 DH1017.IgM を産生する細胞株が含まれていることがわかりました。

このnAbは、体細胞突然変異を受けたという事実によって示されるように、成熟していた。 それは ZIKV に非常に特異的で、他のフラビウイルスには反応せず、ZIKV の超強力な中和を示しました。 よく知られている ZIKV 中和 IgG モノクローナル抗体 (mAbs) と直接比較すると、その中和範囲は後者の範囲を 8 倍から 10,000 倍以上超えていました。 最大阻害濃度の半分 (IC50) が 10 ng/mL 未満の中和抗体は、超強力と呼ばれることがあります。

この超効能は、その IgM アイソタイプと組換え DH1017 に直接関連していました。 IgG 抗体は、ZIKV との相互作用がはるかに弱いことを示しました。 特に、DH1017.IgM は in vitro で感染の抗体依存性増強 (ADE) を示さず、B 細胞クローンはヒト自己抗原と反応して自己免疫疾患を引き起こすこともありませんでした。

致死量のウイルスに曝露する前にマウスに投与すると、IgG抗体よりもウイルス血症を予防しました。 暴露されたすべての対照マウスは感染で死亡しましたが、DH1017.IgM で処理されたマウスは生存し、検出限界までウイルス血症が減少しました。 半分の投与量でさえ、すべての動物が生き残ったが、ウイルス血症はあまり効果的に防止されなかった. 抗体は、ウイルスへの曝露から最大 4 日間検出可能でした。

ここでも、「10 価の DH1017.IgM ペンタマーは、マウスの ZIKV 疾患から保護し、2 価の DH1017.IgG モノマーよりも効率的にウイルス血症を制御します。」

これらの結果は、IgM の多価アイソタイプが優れた中和能力の原因であることを示しています。

このウイルスは 5 回対称性を持ち、表面に複数の外部ドメイン (E) 糖タンパク質ユニットがあります。 抗体構造に関するさらなる研究により、「DH1017.IgM 五量体のアームはウイルスの表面に向かって曲がることができ、各アームが隣接する非対称ユニットのエピトープと接触できることが明らかになりました。」 この抗原認識の10価モードにより、IgM抗体は、IgG抗体で可能な2価接触よりも有利になります。

IgM 抗体はまた、異なるビリオン上のエピトープのペアに結合し、それらを架橋して凝集体を形成することもできます。 抗原認識の両方のモードが同時に作用する可能性があります。

どのような影響がありますか?

マウスの調査結果に基づくと、DH1017.IgM は ZIKV に対する免疫療法の優れた候補のようです。 他のフラビウイルスと同様に、ZIKV は持続性 IgM 抗体を誘導し、妊娠の最初の 3 か月以内にウイルスを中和するのに役立ちます。

これは、ほとんどの場合、ZIKV 感染が感染後 2 週間以内に解消されるという以前の観察によって裏付けられています。これはおそらく、ウイルスを制御する IgM 抗体の早期ピーク産生のためです。 現在の研究は、妊娠についても同様であることを示しています。

今後の研究では、IgM レベルが持続的なウイルス血症とどのように関連しているかを調査する必要があります。 ウイルス血症の期間が最も長かった女性では、症状の発症から 14 日目に IgM 中和活性の最初のピークを超え、約 70 日目に 2 番目のピークが発生し、その間に DH1017.IgM が出現しました。 この細胞株の体細胞変異は、IgM を発現するメモリー B 細胞であることを示唆しており、おそらく IgM+ メモリー B 細胞とプラズマ細胞のプールから、アイソタイプ特異的な中和 IgM 抗体を生じさせることができます。

中和の様式は、強力な中和抗体によって認識されることがこれまで知られていなかった第四級エピトープへの結合によるものである可能性があります。 ただし、このタイプのエピトープは、強力に中和する IgG mAb の 1 つのクラスをマークします。 この IgM 抗体によるその使用は、E タンパク質のコンフォメーションの融合性変化を防ぎ、感染を阻害する可能性があります。

DH1017.IgM の超強力性は主にその多価結合によるものであり、IgM 抗体が「反復的な近位構造を持つ病原体との関連で IgM に限定される機能的ニッチ」を占める可能性があることを示唆しています。 さらに、DH1017.IgM の活性は補体の存在下で増強され、ADE のリスクがさらに低下します。

「重要なのは、DH1017.IgM を介したマウスの致死的な ZIKV 攻撃に対する防御は、強力な IgG 中和抗体によって与えられる防御とウイルス制御を再現することです。」

現在のシナリオでは、この感染症は比較的まれであるため、進行中の ZIKV ワクチン試験がないため、先天性 ZIKV のリスクを軽減するために、妊娠に安全な介入が緊急に必要です。 DH1017.IgM は、特に IgM は IgG とは異なり、胎盤を介して転送されないため、このギャップを埋めるための 1 つの手段となる可能性があり、胎児損傷や乳児期の ADE のリスクを軽減します。



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