科学者は、ALS と認知症の遺伝的原因を修復するための RNA 標的戦略を開発します



UF Scripps Biomedical Research の科学者は、病気の原因となる RNA のセグメントを除去することによって機能する、ALS および認知症の主な原因に対する潜在的な薬を開発しました。 この化合物は、実験室でニューロンの健康を回復させ、病気のマウスを救出しました。

潜在的な薬は、今週、科学雑誌 Proceedings of the National Academy of Sciences で説明されています。 主な発明者であり、UFスクリプス化学部門の議長であるマシュー・ディズニー教授は、それは錠剤または注射として摂取されるように設計されている. 重要なことは、化合物が血液脳関門を通過するのに十分小さいことが実験で示されたということであり、他のアプローチではクリアできなかったハードルである、と彼は述べた。

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、筋肉を制御するニューロンを徐々に破壊し、筋肉の喪失を悪化させ、最終的には死に至らしめます。 遺伝性 ALS の主な原因であるこの変異は、「C9 オープン リーディング フレーム 72」または C9orf72 と呼ばれます。 この突然変異はまた、脳の前頭葉と側頭葉が収縮し、人格、行動、発話に変化をもたらし、最終的に死に至る脳疾患である前頭側頭型認知症の 1 つの形態にもつながります。

C9orf72 変異は、9 番染色体上の遺伝コード GGGGCC の 6 つの「文字」の拡張反復を特徴としており、これは 65 から数万回複製される可能性があります。 この変異した RNA ストレッチが存在すると、影響を受けたニューロンを病気にし、最終的には殺す有毒なタンパク質が生成されます。 ディズニーの研究室で開発された化合物は、これらの遺伝的命令を運ぶ RNA を標的とし、毒性タンパク質が細胞内で組み立てられるのを防ぎます。

この化合物は、自然な細胞プロセスに結合し、それを使用して、細胞の分解機構にそれを廃棄物として廃棄するよう警告することにより、疾患の原因となる RNA を排除することによって機能します。」


Matthew Disney、Ph.D.、主任発明者、教授、UF Scripps 化学部門の議長

このアプローチはおそらく、有毒な RNA が役割を果たす他の治療不可能な神経疾患にも有効である可能性がある、と彼は付け加えた。

この論文の筆頭著者はジェシカ・ブッシュで、ディズニーの研究室で働いている UF Scripps の Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences の大学院生です。 他の共著者には、ジャクソンビルのメイヨー クリニックの Leonard Petrucelli 博士と、元ディズニー ラボのポスドク研究員で、現在はエルサレムのヘブライ大学の教授である Raphael Benhamou が含まれます。

「これは、11,000 の薬物のような分子で構成されている Scripps Research の Calibr ライブラリーからの化合物の大規模なスクリーニングから特定説(推定)されました」と、Bush 氏は述べています。

その最初のスクリーニングから、彼らは有毒な C9 変異の翻訳を阻害する 69 の化合物を特定説(推定)しました。 次に、サイズ、重量、構造、およびその他の要因に基づいて血液脳関門を通過できなかった化合物を排除することにより、化合物をさらに精製しました。 これにより、16 の候補化合物が得られました。そのうちの 1 つが、その効力と構造の単純さに基づいてさらに改良するために選択されました。

「ALS 患者由来のニューロンと in vivo モデルでの一連の試験により、化合物 1 が毒性 RNA に選択的かつ熱心に結合し、体の自然なプロセスによって分解されることが示された」と Bush 氏は述べた。

ジョンズ・ホプキンス大学医学部の神経変性研究研究所で ALS の治療を受けている患者は、研究目的で皮膚サンプルを寄付しました。 これらの皮膚細胞は遺伝的に幹細胞に戻された後、ディズニーのチームは数ヶ月にわたって細胞を処理してニューロンに発達させました.

「4人の異なる患者の細胞が評価に使用され、そのすべてが既知のALSマーカーの用量依存的な減少を示しましたが、オフターゲット効果はありませんでした.

彼らはまた、C9orf72変異を持つように飼育されたマウスで化合物をテストし、ALSに典型的な行動と血液マーカーを示しました. マウスは 2 週間毎日治療を受け、その後、マウスの疾患マーカーが大幅に減少し、健康状態が改善されました。

次のステップは、細胞の健康とC9 ALSのげっ歯類モデルに対する化合物の影響をさらに研究することである、とディズニーは述べた. これまでの証拠は、このアプローチが RNA 創薬の分野における注目すべき進歩であることを示している、と彼は述べた。

「有毒な遺伝子産物を排除する脳浸透分子を作ることができることを初めて示した」とディズニーは述べた。 「ALSでこれを強調したという事実は、これがハンチントン病、筋ジストロフィーの形態などを含む他の神経疾患に対する一般的なアプローチになり得ることを示しています.」

ソース:

ジャーナルの参照:

ブッシュ、JA、他。 (2022) 血液脳浸透性 RNA 標的小分子は、核 RNA エキソソームを介して c9ALS/FTD の r(G4C2)exp の除去を引き起こします。 PNAS。 doi.org/10.1073/pnas.2210532119.



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