新しい研究は、COVID-19 から人々を保護する遺伝的要因の理解を深めます



ブラジルの研究者による最近の 2 つの論文は、SARS-CoV-2 による感染から人々を保護する、または重度の COVID-19 への進行を防ぐ遺伝的要因の科学的理解に貢献しました。 1 つは 90 歳以上の回復力のある高齢者のグループを対象とした研究の結果を報告し、もう 1 つは一卵性双生児における重度の COVID-19 の症例を分析し、そのうちの 1 人だけが病気の長期症状に苦しんでいました。

2020年以来、ブラジルを含むいくつかの国の研究者は、この知識がワクチンの開発に重要な貢献をすることを期待して、新しいコロナウイルスに対する保護を与え、感染を予防するか、重篤な疾患への進行を回避する遺伝子を探してきました。およびウイルス性疾患の治療。

「一部の遺伝子がSARS-CoV-2への耐性を促進することを本当に証明できれば、同じことが他のウイルスにも当てはまる可能性があります。その後、これらの発見に基づいて、この回復力の根底にあるメカニズムを理解し、治療薬を開発するために、より多くの研究を行うことができます。ウイルス感染に対する保護を強化する」と、「Frontiers in」ジャーナルに掲載された記事の筆頭著者である Mayana Zatz 氏は Agência FAPESP に語った.

Zatz は、サンパウロ大学生物科学研究所 (IB-USP) のヒトおよび医学遺伝学の教授であり、FAPESP の研究、イノベーション、および普及センター (RIDC) の 1 つであるヒトゲノムおよび幹細胞研究センター (HUG-CELL) を率いています。 )。

研究の 1 つで、科学者は、SARS-CoV-2 に対する耐性を付与する遺伝子を特定説(推定)し、2 つの極端に関与するメカニズムを理解することに着手しました。 そして、非常に重度のCOVID-19を発症し、場合によっては死亡することさえある併存疾患のない若い人々。

ある研究では、研究者は87人の「回復力のあるスーパーエイジャー」のコホートのデータセットを分析しました。 軽度の COVID-19 から回復したか、SARS-CoV-2 の検査で陽性となった後も無症状のままだった 90 歳以上の患者。 彼らの平均年齢は 94 歳でした。1 人の女性は調査の時点で 114 歳で、ブラジルで病気から回復した最年長の患者と見なされていました。

彼らは、これらの患者のデータを、重度の COVID-19 から回復または死亡した 60 歳未満の 55 人の患者のデータ、およびサンパウロ市の高齢者の全ゲノム配列を含むデータベースと比較しました (詳細は agencia. fapesp.br/38194)。

特に、主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) として知られる第 6 染色体の領域を分析しました。MHC は、自然免疫応答および獲得免疫応答に関与する分子の多くをコードする約 130 の遺伝子を含む多型 DNA セグメントです。 この分析には、特別な装置とツールが必要でした。

彼らはまた、関連するゲノムのタンパク質コード部分を反映して、エクソーム(すべてのエクソンの配列)を分析しました。

SARS-CoV-2 による感染は、大量の COVID-19 ワクチン接種が開始される前の 2020 年の初めに収集されたサンプルの RT-PCR テストによって確認されました。

彼らは 3 つの非常に重要な結果に達しました。そのうちの 2 つは、民族性と祖先が高度に混在している集団からのサンプルを使用することによってのみ可能になりました。

1 つ目は、遺伝子 MUC22 のバリアントの頻度が、軽度の COVID-19 グループでは重度の患者の 2 倍であり、回復力のある超高齢者ではさらに高いことです。 この遺伝子はムチンファミリーに属し、気道を滑らかにして保護する粘液の産生に関連しています。 一方、粘液の過剰産生は、重度の COVID-19 に典型的な肺の炎症に関連しています。

MUC22 のこれらの変異は技術的に「ミスセンス」バリアントと呼ばれ、DNA の変化により、結果として得られるタンパク質の特定説(推定)の位置にさまざまなアミノ酸がコード化されます。 記事によると、それらはSARS-CoV-2に対する過活動免疫反応を弱め、ウイルスから気道を保護する上で重要な役割を果たす可能性があります. したがって、著者が抱く仮説の 1 つは、回復力のある被験者はムチン産生を最適に制御している可能性があるというものです。

「ミスセンスバリアントは、粘液の産生だけでなく、アミノ酸のスイッチが入っているため、粘液の組成にも干渉している可能性があります。感染中や健康な人でミスセンスバリアントがどのように作用するかを理解するには、さらに研究を行う必要があります」と Erick Castelli 氏は述べています。彼は、ボトゥカトゥにあるサンパウロ州立大学医学部 (FM-UNESP) の研究者であり、記事の筆頭著者であり、HUG-CELL のポスドク研究員である Mateus Vidigal と並んでいます。

この論文は Frontiers in Immunology に掲載されています。 この研究は、HUG-CELL、老化および遺伝性疾患に関する国立科学技術研究所、および他の 4 つのプロジェクト (19/19998-8、20/09702-1、13/17084-2、および 17/19223-) を介して FAPESP によって支援されました。 0)。

調査すべきもう 1 つのポイントは、MUC22 のバリアントと miR-6891 と呼ばれるマイクロ RNA の発現増加との関連性です。 遺伝子データベースに関する研究により、このマイクロRNAがウイルスゲノムに関連していることが示されました。 著者らは、すべての MUC22 保護バリアントに関連する miR-6891-5p のより高い発現が、細胞内でのウイルスの複製を何らかの形で減少させ、SARS-CoV-2 感染中の症状の軽重化に寄与する可能性があるという仮説を立てています。

蓄積された知識

この研究の他の2つの重要な結果は、アフリカ人と南アメリカ人で最も頻繁に見られる遺伝子変異に関連しています. 1 つは遺伝子 HLA-DOB の対立遺伝子 *01:02 です。 コンピューター解析は、HLA-DOB が細胞の局在化とタンパク質のトラフィッキングに影響を与え、不適切な抗原提示につながる可能性があることを示唆しました。これは、マクロファージや他のタイプの細胞が抗原を捕捉し、細胞傷害性 T 細胞による認識を可能にし、それによって抗原への応答を引き起こすプロセスです。異物。 研究者は、細胞の内部から表面へのタンパク質の移動が変更され、感染を悪化させる可能性があると結論付けました。 この遺伝子の頻度は、COVID-19 の軽度の症例よりも重症の症例で 3 倍高かった。

この HLA-DOB バリアントが私たちの研究で検出されたのはこれが 2 回目です。 夫婦の研究でそれを発見し、感染していない被験者と比較してCOVID-19の症例と関連していました. 今回は重症例で発見しました。 アフリカと南アメリカの祖先の構成要素を含むサンプルの混合組成のために、私たちはそれを見つけることができました. この分野の研究のほとんどはヨーロッパで行われており、ヨーロッパで発見される可能性は低いです。」


Erick Castelli、研究員、サンパウロ州立大学医学部

カステリは、彼、ザッツ、ヴィディガルを含むグループによって 2021 年に発表された研究に言及しており、SARS-CoV-2 による感染に対して自然に回復力がある人とそうでない人がいることを理解するための最初の一歩を踏み出しました。 研究者は、妻または夫がウイルスにさらされたにもかかわらず、感染したのは妻または夫だけであるという意味で、不一致と呼ばれる86組のカップルからの遺伝物質を分析しました。

この結果は、回復力のある被験者でより頻繁に見られる特定説(推定)の遺伝子変異が、ナチュラル キラー (NK) として知られる防御細胞のより効率的な活性化と関連していることを示唆しています。 NK が正しく活性化されると、感染した細胞を認識して破壊し、生体内で病気が発症するのを防ぐことができます (詳細は agencia.fapesp.br/35839 を参照)。

サンプル収集で重要な役割を果たした Vidigal によると、コホート自体が重要です。 「超高齢者に焦点を当てて、軽度、重度、致命的な症例と年齢の両方の観点から極端な例を分析しました。私たちはこれらの患者を追跡し続けており、百歳以上の人々との新しいプロジェクトを開発しています」と彼は言いました.

3 つ目の重要な結果は、HLA-A に関するものでした。HLA-A は、細胞表面に「ウィンドウ」を作成して、どのタンパク質が細胞内にあるかを防御細胞に示す役割を担う遺伝子の 1 つです。 この遺伝子のバリアントは、重度の COVID-19 患者では 2 倍の頻度で出現しました。

COVID後

もう 1 つの研究では、科学者は当時 32 歳だった一卵性 (一卵性) 双生児の症例を分析し、同時に重度の COVID-19 を示しました。 彼らは入院し、年齢と以前の健康状態にもかかわらず、酸素サポートを受けました。 偶然にも、彼らは集中治療室に直接入院し、同じ日に挿管されました。 しかし、兄弟の 1 人は 1 週間長く入院し、この双子だけが長期間 COVID に感染しており、感染後 7 か月経っても疲労やその他の症状に苦しみ続けました。

双生児の免疫細胞プロフィールァイルとウイルスに対する特異的反応を分析し、エクソームの配列を決定した後、研究者らは、異なる臨床的進行が病気の発症と経過における免疫反応と遺伝学の両方の役割を強化したと結論付けました.

Frontiers in Medicine に掲載された研究に関する記事で、彼らは、重度の COVID-19 を発症するリスクの増加に関連する可能性のある同じ遺伝子変異を共有しているという事実にもかかわらず、兄弟の臨床的進行は異なっていたと指摘しています。それらの1つで観察されたCOVID症候群は、入院と長期COVID症状の発生との関連を指摘しました。

「7組の大人の一卵性双生児がわずか数日間隔でこの病気で死亡した事例がブラジルですでに報告されており、この病気の遺伝的要素に注目が集まっています。これらの双子の兄弟が同時に重度のCOVID-19に感染したと聞いたとき、彼らが同時に感染し、重症型の病気を発症したという事実は、遺伝的要因の仮説を補強した. この研究は、FAPESP によってもサポートされました。

COVID後の疲労に関連する変化した全身パラメーターには、フェリチン(肝臓によって生成され、体の鉄代謝に関与するタンパク質)とクレアチンキナーゼ(心臓、脳、骨格筋に見られる酵素)が含まれていました.

「このような研究では、他の分野の中でもゲノミクス、免疫学、臨床評価が含まれるため、チームワークが非常に重要です」と Zatz 氏は述べています。 「複雑な質問に答えたいときは、実験を計画し、答えを見つけるのに最も役立つ患者を特定説(推定)する方法を知らなければなりませんが、それは簡単ではありません.」

その難しさは非常に大きく、昨年 10 月に国際的な研究者チームが Nature に、SARS-CoV-2 に対して遺伝的に抵抗力のある人々への呼びかけを発表しました。

ソース:

サンパウロ研究財団 (FAPESP)

ジャーナルの参照:

Castelli、EC、他。 (2022) ブラジルの回復力のあるスーパーエイジャーにおける MUC22、HLA-A、および HLA-DOB バリアントと COVID-19。 免疫学の最前線。 doi.org/10.3389/fimmu.2022.975918.



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