研究はクローン病を取り巻く謎を解決したかもしれません



新しい研究は、侵入する微生物を攻撃することを意図した免疫防御が、代わりに体自身の消化管を誤って標的とする炎症性腸疾患の一種であるクローン病を取り巻く謎を解決した可能性があります. 嘔吐と下痢を引き起こす一般的な感染症であるノロウイルスは、クローン病患者の病気の発症を引き起こすと考えられているいくつかのウイルスと細菌の 1 つですが、その理由はわかっていません。

過去の研究で、特定説(推定)の遺伝的変化(突然変異)がほとんどの人に存在することが判明したときに、1つの手がかりが浮かび上がりました. この変異により、腸内層細胞が損傷を受けやすくなります。 しかし、全アメリカ人の半数がこの同じリスクを与える遺伝子変異を持っているが、クローン病を発症するのは 50 万人未満であることがわかったとき、謎は再び深まりました。

10 月 5 日のオンライン ジャーナル Nature に掲載された、マウスおよびヒト組織における新しい研究は、健康な個人では、T 細胞と呼ばれる免疫防御者がアポトーシス阻害剤 5 (API5) と呼ばれるタンパク質を分泌することを初めて明らかにしました。腸内層細胞への攻撃を止めます。 このタンパク質は、免疫損傷に対する追加の保護層を追加するため、変異を持つ人でも健康な腸を持つことができます. しかし、研究者らはまた、ノロウイルス感染が齧歯類型のクローン病を持つように飼育されたマウスで API5 の T 細胞分泌をブロックし、その過程で腸内層細胞を殺すことも発見しました。

NYU Grossman School of Medicine の研究者が主導したこの研究は、API5 が、ノロウイルス感染などの 2 番目のトリガーが病気のしきい値を超えるまで、突然変異を持つほとんどの人を病気から保護するという理論を支持しています。

ヒトのクローン病に関連する突然変異を持つように遺伝子操作されたマウスを中心とした実験では、API5 の注射を受けたマウスは生き残りましたが、未治療群の半分は死亡しました。 これにより、タンパク質が腸細胞を保護するという考えが確認されたと、研究の著者は述べています. ヒト組織では、クローン病患者の腸組織には、病気のない患者よりも API5 産生 T 細胞が 5 倍から 10 倍少ないことが研究者によって発見されました。

私たちの調査結果は、アポトーシス阻害剤 5 がクローン病で果たす重要な役割に新たな洞察を提供します。 この分子は、長期にわたる管理が困難であることが証明されているこの慢性自己免疫疾患を治療するための新しい標的を提供する可能性があります.」


Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, Study Lead Author and Gastroenterologist

NYU Langone Health のポスドク研究員である松澤石本博士は、免疫系を抑制することによって機能する現在の治療法は、患者を感染の危険にさらし、数年の使用後に効果が低下することが多いと指摘しています。 API5 を標的とする治療法は、これらの問題を回避する可能性があると彼は付け加えます。

別の一連の実験では、研究者は、突然変異について陽性であるとテストされたヒトから収集された組織から器官のような構造を作成しました。 特に、これらの構造は腸内層細胞のみでできていました。 次に、研究チームはAPI5をこれらの「ミニガット」に落とし、この処理が腸内層細胞を保護することを発見しました. さらに、API5 産生 T 細胞を追加すると、腸内層も保護されました。

「私たちの調査結果は、クローン病との遺伝的関連が実際の患者数よりもはるかに広い理由を説明するのに役立ちます」と、研究の共同主任著者で生化学者の小出昭平博士は述べています。 小出博士は、生化学および分子薬理学科の教授であり、ニューヨーク大学ランゴン校のパールマターがんセンターのメンバーです。

「私たちの研究は、ノロウイルスがアポトーシス阻害剤5を産生する能力が弱まっている人に感染すると、バランスが本格的な自己免疫疾患に傾くことを示唆しています」と、研究の共同主任著者で微生物学者のKen H. Cadwell博士、Recanati Familyは付け加えます。 NYU Langone の微生物学教授。

Cadwell 博士は、研究の著者がげっ歯類ではなくヒトの組織から API5 タンパク質を抽出した一方で、注入治療がヒトに安全に投与できるかどうかは不明のままであると警告しています。

研究チームは次に、API5注射の長期的な影響を調査して、長期にわたって繰り返し再燃する可能性があるクローン病を効果的に管理できるかどうかをよりよく理解することを計画しています.

この研究の資金は、国立衛生研究所の助成金 R0IL123340、R0IDK093668、R0IAI140754、R0IAI121244、R0IAI130945、R0IDK124336、および R0IDK088199 によって提供されました。 ハワード・ヒューズ医学研究所、ケネス・レイニン財団、クローン病・大腸炎財団、武田・コロンビア・NYUアライアンスからさらなる資金提供がありました。

Cadwell 博士は、ファイザー、武田薬品、Pacific Biosciences、Genentech、および Abbvie から研究支援を受けており、マイクロバイオーム療法を開発する Puretech Health、および GentiBio および Synedgen のコンサルタントを務めてきました。 小出博士は、Argenx BVBA、Black Diamond Therapeutics、および Puretech Health から研究支援を受けており、Black Diamond Therapeutics のコンサルタントを務めてきました。 NYU Langone は、この治療アプローチから開発された治療法について出願中の特許 (10,722,600、62/935,035、および 63/157,225) を持っており、Cadwell 博士、Koide 博士、Matsuzawa-Ishimoto 博士、および NYU Langone が経済的に利益を得る可能性があります。 これらの関係の契約条件は、NYU Langone の方針に従って管理されています。

ソース:

ジャーナルの参照:

松澤・石本祐一 他 (2022) γδ IEL エフェクター API5 は、パネート細胞死に対する遺伝的感受性を覆い隠します。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.



Source link