遅いワクチン接種は免疫応答を最大化する可能性がある

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S科学者たちは何十年にもわたって HIV のワクチンを開発しようと試みてきましたが、成功は限られていました。 さて、今週(9 月 21 日)Nature に掲載された研究は、効果的な防御を達成するための解決策の一部は、ワクチンの投与方法にある可能性があることを示唆しています。 ラホーヤ免疫学研究所の研究者チームは、ワクチンの初回投与量を複数回に分割し、ほぼ 2 週間にわたって段階的に投与することで、アカゲザル (Macaca mulatta) と従来のワンショットアプローチと比較した場合、ブースター投与後の中和抗体のレベルが高くなります。

アリゾナ大学医科大学で HIV の病因と治療戦略を研究しているが、この研究には関与していない Elizabeth Connick は、これが人間の HIV 治療に変換されるまでには、まだ多くのステップが必要であると述べている。 たとえば、試験管内で観察された中和抗体が「実際に人を保護する」かどうかを判断することが重要だと彼女は言います。 しかし、これまでのところ、この研究の潜在的な臨床的意義は「非常にエキサイティング」であり、HIV だけではない、と彼女は付け加えた。 このアプローチは、他の標的に対するワクチンの開発にも有望です。

ラホーヤ免疫学研究所の研究者であるシェーン・クロッティが率いる同じチームが2019年に発表した以前の研究では、徐放性浸透圧ポンプを介して、または最初のエスカレートする一連のショットによってHIVワクチンを投与されたアカゲザルは、より良い結果を示しました。たとえば、抗体の量と多様性が、1 回の注射で同じ用量を投与されたものよりも増加します。 「結局のところ、最高のワクチンとは、実際の感染がどのように見えるかを、病気にならずに真似ることができるものです。 [and] その点では、分娩が遅いほうがよいでしょう」と、同じくラホーヤ免疫学研究所のヘンリー・サットンは言う。 サットンが関与していなかったこれらの初期のデータは、最初の注射の 8 週間後と最後の注射の 6 週間後の研究が終了した時点で、免疫応答がまだ非常に堅牢であることを示していました。 サットン氏は、「明らかな問題は、実験がさらに数か月続くとどうなるかということでした。その反応が実際に消えるまでにどれくらいの時間がかかるでしょうか?」

結局のところ、最高のワクチンとは、実際の感染がどのように見えるかを実際に模倣できるものであり、病気になることはありません。 [and] 遅い配信はおそらくその点で優れています。

—ヘンリー サットン、ラホーヤ免疫学研究所

効果的な免疫応答を引き起こす重要な要因の 1 つは、問題の病原体に結合して中和する抗体を生成するように B 細胞を訓練することです。 ワクチン抗原が体内に入ると、B 細胞は、ランダムな突然変異と、抗原に対してより親和性の高い抗体を産生する細胞の選択のプロセスを通じて進化し始めます。 このトレーニングは、ワクチン接種部位に最も近いリンパ節で一時的に作成される胚中心と呼ばれる構造で行われます。 Crotty のチームは、以前の研究から導き出された仮説の中で、段階的な抗原送達がこの進化の初期期間に有利に働くかどうか、また、これらのトレーニング センターの寿命を延ばして、B 細胞が抗体を磨き、最終的にとらえどころのない標的に対して成功するためにより多くの時間を与えるかどうかを疑問に思いました。 HIVなど。

「HIVの中和」を参照

このアイデアをテストするために、チームはより長い研究期間を決定しました。 彼らは、3 つの異なる戦略を使用して、14 匹のサルの左右の太ももにウイルスのエンベロープタンパク質に対して免疫を与えました。 その製剤には、ミョウバンと呼ばれるヒトワクチンで使用される古典的なアジュバントが含まれていました。 グループ 2 と 3 (それぞれ 4 人) は、12 日間にわたって 1 日おきに漸増用量を投与されました。 ミョウバンの代わりに、製剤にはサポニン/MPLAナノ粒子と呼ばれる新しい免疫刺激アジュバントが含まれていました。 最後に、グループ 1 と 2 は 10 週目にブースターを単回投与し、グループ 3 は 30 週目にブースターを投与しました。

分娩が遅い患者の免疫応答は、特に成功しました。 ブースターを投与する前の 10 週目に、胚中心 B 細胞が HIV タンパク質に結合する頻度は、グループ 2 および 3 でグループ 1 よりも 186 倍高かった。ブースターを取得する前の 6 か月よりも前) は、活発な胚中心を特徴付ける遺伝子発現シグネチャを持ち続け、ターゲットに対する親和性の向上も示しています。おそらくトレーニング期間が延長された結果です。 これは、新しい抗原入力がなくても、これらのサルの最初のワクチンによって引き起こされたブートキャンプが、最後の接種から少なくとも 191 日後も機能していたことを示唆しています。

この研究に参加していないクイーンズランド大学の免疫学者 Di Yu は、Crotty のチームによる以前の研究は、ある意味で新しい結果のいくつかを予見していたと述べ、「本当にエキサイティングな部分」は、彼らが「テクノロジーを免疫システムで何が起こっているかを段階的に分析するだけでなく、 [looking] 結果に。」 チームは、この戦略を使用して、「ワクチンの成功に期待していたこと」を示すことができます。これは、B 細胞が引き続き訓練され、標的に対する抗体の親和性を高める継続的かつ機能的な胚中心です。 、と彼は言います。

グループ 3 のプライム ショットとブースター ショットの間隔が長くなったことも実を結んだようです。 サットンと彼の同僚が、12 の異なる HIV バリアントに対するワクチン接種および追加免疫したサルの血清中の抗体を in vitro でテストしたところ、最高品質の抗体はグループ 3 のものであることがわかりました。グループ 3 では、変異体の半分 (10) 未満で、3 匹のサルの抗体がそれぞれ 11、10、および 8 つの変異体を中和できました。 ワクチンがさまざまなバリアントに対抗する抗体を生成できることは一般的に望ましいことですが、非常に急速に変異する HIV の場合、これはさらに差し迫った問題です。

Connick は、彼らの戦略が広範な中和抗体の産生をもたらしたことは明らかであると言いますが、この成功した結果のどの程度が別のアジュバントの使用に関連しているか、および送達の遅延にどの程度関連しているかを理解することが重要であると彼女は言います. サットンは、両方の方法論的側面の役割を解きほぐすことはできないことを認めていますが、チームは現在、フォローアップ研究でそうすることを目指しています. さらに、2019 年に発表された実験方法論と結果は、アジュバントの役割が重要である可能性を示唆していますが、「送達が遅いことも大きな役割を果たしているとかなり確信しています」と彼はフォローアップ メールに書いています。

サットンはさらに、この新しい論文で使用された戦略が必ずしも HIV に対して保護的ではない可能性があることを認めています。サルは決してウイルスに感染していませんでした。 しかし、彼と彼の同僚は、他のチームと協力して、彼らのワクチン接種戦略と、抗体を広く中和することが知られている免疫応答を誘発する特定説(推定)のタンパク質の設計を組み合わせています。 遅い送達に関するこの新しい研究は、困難な標的に対するワクチンを設計する際に役立つ可能性がある概念の証明にすぎないとサットンは言います. たとえば、このモデルは、さまざまな株に対する防御を提供する普遍的なインフルエンザ ワクチンの開発にも役立つ可能性があります。



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