新しい操作されたペプチドは、スーパーバグの危機を防ぐことができます

Study: Engineered peptide PLG0206 overcomes limitations of a challenging antimicrobial drug class. Image Credit: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com


Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Enterococcus faecium、Escherichia coli (ESKAPEE 病原体)、Staphylococcus aureus、Enterobacter spp.、Acinetobacter baumannii などの多剤耐性 (MDR) 生物による感染は、世界人口に対する重大な公衆衛生上の脅威です。 しかし、現時点では、MDR 菌に効果的に抵抗できる薬はありません。

勉強: 操作されたペプチド PLG0206 は、挑戦的な抗菌薬クラスの制限を克服します。 画像著作権: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

バックグラウンド

カルバペネムの発見からほぼ 40 年が経過しました。 しかし、これらの抗生物質の有効性にもかかわらず、抗生物質耐性微生物と効果的に戦うことができる新しく効果的な抗菌剤が緊急に必要とされています。

天然の抗菌ペプチド (AMP) は、多数の種に対して固有の防御メカニズムを示しています。 AMP の臨床開発における希少性は、AMP の毒性、制限された in vivo 活性、全身活性の欠如、および最適以下の薬物動態 (PK) 特性に起因しています。

最近の PLoS ONE 研究では、以前は WLBU2 として知られていた合成抗菌ペプチド (PLG0206) の開発が報告されています。 新しく設計された PLG0206 は、バリン、アルギニン、およびトリプトファン残基で構成されるアミノ酸ペプチドであり、細菌膜の結合と相互作用を最大限に高め、毒性を最小限に抑えます。 以前の研究では、PLG0206 が、最も強力な黄色ブドウ球菌バイオ フィルムや緑膿菌を含む広範囲の病原体に対して有効であることが示されています。

研究について

現在の研究では、PLG0206 が MDR 細菌による感染症に対して有効である可能性があるという仮説が立てられました。 PLG0206 のすべての前臨床評価、および関連する in vitro および in vivo 評価も、現在の研究に含まれていました。 この証拠は、この抗菌化合物が有効な抗菌剤であり、利用可能な市販および実験的抗生物質に関連する制限を克服できるという主張を支持しました。

ほとんどの従来の抗生物質は、浮遊細胞と比較して細菌のバイオフィルムに対する効力を失います。 この制限を考慮して、本研究では、ESKAPEE病原体のかなりの臨床分離ライブラリーを利用して、PLG0206がバイオフィルムとプランクトンの両方の成長状態でグラム陽性およびグラム陰性MDR病原体の両方に対して迅速で広域スペクトルの殺菌活性を持っているかどうかを判断しました。

PLG0206 の主な利点は、抗バイオ フィルム活性や病原性耐性の欠如など、従来の抗生物質や AMP に関連する多くの欠点を克服できる合理的な設計です。

調査結果

さまざまな動物モデルを使用した in vivo 実験により、PLG0206 が MDR 感染に対して有効であることが明らかになりました。 たとえば、人工関節周囲感染症 (PJI) の大型動物モデルでは、バイオフィルムに基づく黄色ブドウ球菌感染症の減少における PLG0206 の有効性が実証されました。 PLG0206で処理した尿路病原性大腸菌尿路感染症(TUI)のマウスモデルでも同様の結果が得られました。

動物モデルに基づく実験では、PLG0206 の全身および局所使用に対する毒性プロフィールァイルが低いことも示されました。 大規模なウサギ PJI 動物モデルの研究では、PLG0206 が明らかな毒性を示さずにバイオフィルム関連活性を維持する能力があることが確認されました。 特に、すべての動物は、黄色ブドウ球菌感染後にPLG0206で1回治療した後、生存期間の延長を示しました。

マウスモデルは、PLG0206の体系的な投与が、抗生物質コントロールと比較して、膀胱と腎臓の両方の細菌負荷をより効果的に減らすことができることを明らかにしました. さらに、PLG0206 は安全であり、薬剤を静脈内投与されたヒトに十分に許容されることがわかりました (IV)。 この臨床研究では、0.05 から 1 mg/kg の範囲の単回 IV 用量として投与した場合、最終半減期の中央値が 6.5 時間から 11.2 時間の範囲である直線的な PK 特性が明らかになりました。

グラム陽性菌と比較して、グラム陰性菌は抗生物質耐性を発症する可能性が高くなります。 自然突然変異頻度 (SMF) の研究では、PLG0206 MIC 値の上昇は、グラム陽性病原体が自然突然変異体を生成しないことを示しました。 しかし、これは緑膿菌には当てはまりませんでした。

PLG0206 の最適濃度は緑膿菌のコロニーを効果的に減少させ、自然突然変異体の発生を阻害することがわかりました。 残念ながら、利用可能な抗菌化学療法剤は、永続的なバイオ フィルムを除去することはできません。 現在、科学者は緑膿菌に対する PLG0206 耐性に関連するメカニズムを調査しています。

結論

PLG0206 は、ESKAPEE MDR 微生物に対して広域かつ迅速な殺菌活性を有することが判明しました。 さらに、この殺菌剤は、バイオフィルムとプランクトンの成長形態の両方に対して有効であることがわかりました。 PLG0206 の in vitro および in vivo 評価は、その臨床開発をサポートし、治療薬としてのペプチドの重要性を強調しました。

ジャーナルの参照:

黄、DB、兄弟、KM、マンデル、JB、等。 (2022) 操作されたペプチド PLG0206 は、挑戦的な抗菌薬クラスの限界を克服します。 PLoS ONE 17(9); e0274815。 doi:10.1371/journal.pone.0274815



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