遺伝子欠損のあるブタは、アルツハイマー病の治療に新しい展望を提供します

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概要: SORL1 の突然変異を持つクローン豚の新しい研究は、アルツハイマー病の発症に光を当てます。 この発見は、神経変性疾患の新しい治療法への道を開く可能性があります。

出典:オーフス大学

何十年もの間、世界中の研究者がアルツハイマー病を理解するために懸命に取り組んできました。 現在、オーフス大学の生物医学部と臨床医学部との共同研究により、アルツハイマー病の研究と治療における大きな前進につながる可能性のあるミニブタの群れが生まれました。

クローン豚は SORL1 遺伝子に突然変異を持って生まれてきたが、これは興味深いことであり、その突然変異は人間の早期発症型アルツハイマー病の全症例の最大 2-3% に見られるためである.

遺伝子変異により、豚は若い年齢でアルツハイマー病の兆候を発症します。 これにより、研究者は病気の初期の兆候を追跡する機会が得られます。豚は、人間の診断に使用されるのと同じバイオマーカーで変化を示すからです。

「ブタの変化を経時的に追跡することで、細胞の初期の変化をよりよく理解できます。 その後、これらの変化は、認知症の原因となる脳の不可逆的な変化につながります。

「しかし今では、豚が記憶を失ったり、行動を変えたりする前に豚を追跡することができます。これにより、SORL1 関連アルツハイマー病を予防するために初期段階で使用できる新薬をテストすることが可能になります」と准教授は言います。この研究の最初の著者である Olav Michael Andersen は、科学雑誌 Cell Reports Medicine に掲載されたばかりです。

「豚は多くの点で人間に似ているため、アルツハイマー病に対抗する薬を生産する可能性が高まるのです。 研究と医薬品開発の間のギャップを埋めるために、実行可能な動物モデルを持つことが重要です」と彼は説明します.

皮膚細胞からクローン化されたブタ

1990 年代以降、研究者たちは、変異するとアルツハイマー病を直接引き起こす可能性のある 3 つの遺伝子を知っていました。

過去 20 年間にわたる集中的な研究を通じて、4 番目の遺伝子である SORL1 の突然変異もまた、広範な認知症障害を直接引き起こす可能性があることが決定的に立証されました。 この遺伝子に欠陥がある場合、遺伝的欠陥を持つ人はアルツハイマー病を発症します。

「アルツハイマー病の直接的な原因であることが現在知られているわずか 4 つの遺伝子のうちの 1 つを変更することにより、ミニブタのアルツハイマー病の動物モデルを作成しました。 豚は製薬業界で新薬を開発するために使用できます。同時に、これにより研究者は、後にアルツハイマー病を発症する人々の脳の初期の変化をよりよく理解することができます」と Olav Michael Andersen は述べています。

研究者は以前に、クローニングによってアルツハイマー病やその他の疾患の豚モデルを開発しました。 これは、ポーカーから採取した十分に活用されていない卵細胞から遺伝物質を除去することによって行われ、その後、細胞は別のブタの皮膚細胞と融合されます.

遺伝子変異により、豚は若い年齢でアルツハイマー病の兆候を発症します。 クレジット: 研究者

この研究では、研究者は以前に CRISPR-Cas9 ベースの遺伝子編集を使用して、ゲッティンゲン種のミニブタから採取した皮膚細胞の SORL1 遺伝子を破壊していました。

その結果、再構築された胚、つまりクローン卵ができ、遺伝子編集された皮膚細胞と同じ遺伝的特徴を持つ新しい個体に発達します。 これは、クローン化されたミニブタが SORL1 遺伝子が損傷した状態で生まれてくることを意味します。

「ブタは、SORL1 遺伝子欠損を有するアルツハイマー病患者に似ています。これは、疾患を加速させることを期待して、1 つまたは複数の変異ヒト遺伝子を挿入したアルツハイマー病の以前のブタ モデルとは対照的です」と、シャーロット ブラント ソーレンセン准教授は述べています。遺伝子組み換えクローン豚の開発を担当しました。

突然変異が遺伝するため、研究者は現在、3 歳になる前にアルツハイマー病の最初の兆候を示す豚を繁殖させることができます。

病気が発生する前に薬をテストできます

この研究には主要な展望があると、准教授の Olav Michael Andersen 氏は述べています。

「ヒトの遺伝学から、SORL1 遺伝子が破壊されるとアルツハイマー病を発症することがわかっています。 豚のこの遺伝子を破壊すると、まさに私たちが望んでいた動物の脳細胞に初期の変化が起こることを示しました。 これにより、疾患の初期の前臨床段階を反映するバイオマーカーを見つけることが可能になります」と彼は言います。

デンマークの会社である Ellegaard Göttingen Minipigs は、豚の品種の権利を所有しており、それらを繁殖させています。

「最良の方法は、この豚モデルに基づいて新薬を開発することであり、私たちはすでに準備を進めています。 SORL1 の変異を持つ患者のグループは、他の 3 つの既知の遺伝子にエラーがある患者のグループよりもはるかに多い」と、Olav Michael Andersen は述べています。

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この遺伝学とアルツハイマー病研究ニュースについて

著者: プレス オフィスソース: オーフス大学連絡先: プレス オフィス – オーフス大学画像: 画像は研究者のクレジットです

元の研究: オープン アクセス。Olav M. Andersen らによる「SORL1 ハプロ不全を伴うアルツハイマー病の遺伝子組み換えミニブタ モデル」。 細胞レポート医学

概要

SORL1ハプロ不全を伴うアルツハイマー病の遺伝子改変ミニブタモデル

ハイライト

原因遺伝子 SORL1 の CRISPR ノックアウトによるアルツハイマー病のミニブタモデル 若い SORL1 het ミニブタのフェノコピー ADSORL1 ハプロ不全を有する個体の前臨床 CSF バイオマーカープロフィールァイルは、ニューロンの AD 病理に類似したエンドソームの拡大を引き起こすAD マウスモデルと罹患個体との間の翻訳ギャップを埋めるミニブタモデル

概要

アルツハイマー病 (AD) で確立された原因遺伝子である APP、PSEN1、および PSEN2 は、バイオマーカーを使用して機能的に特徴付けられ、疾患の初期の前臨床段階を反映する in vivo プロフィールァイルをキャプチャします。

エンドソーム再循環受容体 SORLA をコードする SORL1 の変異は、早期発症型 AD 患者の 2% ~ 3% に見られ、SORL1 ハプロ不全が AD の原因であると思われます。

SORL1 が AD 原因遺伝子として機能できるかどうかをテストするために、CRISPR-Cas9 ベースの遺伝子編集を使用して、ゲッティンゲンのミニブタにおける SORL1 ハプロ不全のモデルを開発し、バイオマーカーの調査にブタのモデルを利用します。

若い成人のミニブタにおける SORL1 ハプロ不全は、APP、PSEN1、および PSEN2 で観察される AD の前臨床の in vivo プロフィールァイルを表現型コピーすることがわかっており、ヒトで観察されるように、β-アミロイド (Aβ) およびタウのレベルが上昇し、アミロイド斑の形成と神経変性が先行します。 .

私たちの研究は、SORL1 ハプロ不全が常染色体優性 AD の生体液性特徴を伴うエンドソーム細胞病理学につながるという理論の機能的サポートを提供します。



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