科学者は、過剰な炎症の根底にある免疫細胞プロセスの重要な詳細を明らかにします



Scripps Research の科学者が率いるチームは、体内の過剰な炎症の根底にあることが多い免疫細胞プロセスの重要な詳細を明らかにしました。 この発見は、敗血症、関節炎、冠動脈疾患などの炎症関連の状態を予防および/または治療する新しい方法につながる可能性があります。

2022 年 9 月 21 日に Nature Communications に掲載されたこの研究で、研究者らは、WASH と呼ばれる多タンパク質の「分子機械」が、好中球 (感染に対する重要な初期応答者である免疫細胞) による過剰な炎症活動を抑制する強力な役割を果たしていることを示しました。

私たちの調査結果は、好中球の抗菌効果のほとんどを維持しながら、好中球によって引き起こされる炎症を阻害するために、この WASH 制御経路を標的とする将来の治療の可能性を示しています。」


Sergio Catz、PhD、研究主任著者、教授、分子医学部門、Scripps Research

好中球は哺乳類の免疫系の働き者であり、血流を循環する白血球の約 3 分の 2 を占めています。 それらは、侵入する微生物を飲み込んで消化し、エキソサイトーシスと呼ばれるプロセスを介してさまざまな抗菌分子を放出することにより、侵入微生物と戦います。

好中球がエキソサイトーシスを介して放出する抗菌分子の多くは、健康な細胞に害を及ぼすほど強力です。 これらの分子の過剰および/または慢性的な放出が、敗血症、関節炎、酸素欠乏後の細胞への「再灌流」損傷、煙として知られる細菌性血液感染状態を含む、深刻な病状および組織損傷のタイプの少なくとも一部の根底にあるという証拠があります。肺への吸入損傷、炎症性腸疾患、一部の癌、さらには心臓発作や脳卒中を引き起こす動脈肥厚性アテローム性動脈硬化症. しかし、科学者は、このエキソサイトーシス プロセスがどのように機能するかについて、まだ学ぶべきことがたくさんあります。

新しい研究で、Catz と彼のチームは、WASH が好中球のエキソサイトーシスで果たす重要な役割を明らかにしました。 好中球は、感染または炎症の徴候に遭遇すると、通常、エキソサイトーシスを介して、「ゼラチナーゼ顆粒」内のより穏やかな化合物を放出することによって最初に反応します。カプセルのようなエンクロージャーは、その中に見られる酵素の 1 つにちなんで名付けられました。 エキソサイトーシスの 2 番目のタイプは、二次的に、通常はより深刻な感染または炎症によってのみ引き起こされ、「アズール顆粒」の放出を伴います。これは、一般的な青い染みによって結合されているためです。 アズール性カーゴははるかに強力で、バイスタンダー細胞を損傷する可能性が高くなります。 チームは、WASH が通常、好中球が血管壁などの表面に付着して移動するのを助ける化合物の放出を含む、ゼラチナーゼ顆粒の初期応答を促進することを示しました。 同時に、WASH は通常、有毒なアズール顆粒カーゴの放出を抑制します。

実験では、WASH のない好中球は過剰な量のアズール顆粒を放出しました。 これらの好中球を持つマウスは、有害な全身性炎症の場合に通常見られる有毒なアズール親和性分子の血中レベルを持っていました. 実験的な敗血症のような状態を経験したときのそのようなマウスの死亡率は、正常なマウスの3倍以上でした。

「WASH は、これら 2 種類の抗菌カーゴの放出を調節することにより、感染と炎症に対する好中球の反応を制御する重要な分子スイッチのようです」と Catz 氏は言います。 「WASHが機能不全になると、結果として過剰で慢性的な炎症が起こる可能性があります.」

「この研究では、最先端の細胞生物学的アプローチを使用して、好中球が連続的なエキソサイトーシスを通じてタイムリーな応答を制御する方法を明らかにし、このプロセスのゲートキーパーとして機能する分子システムを特定説(推定)しました」と Catz は付け加えます。

Catz と彼の同僚は、免疫の第一応答者としての好中球の機能を損なうことなく、炎症状態を治療するために、過剰なアズール顆粒エキソサイトーシスを抑制できる候補薬物分子を見つけることを目標に、WASH および好中球エキソサイトーシスに関与する他の分子の研究を続けています。

この研究の共同筆頭著者は、シニア スタッフ科学者の Jennifer Johnson 博士、ポスドク研究員の Elsa Meneses-Salas 博士、および Mahalakshmi Ramadass 博士であり、研究期間中はすべて Catz 研究室のメンバーでした。

ソース:

スクリプス研究所

ジャーナルの参照:

ジョンソン、JL、他。 (2022) 炎症をもたらす WASH 欠損好中球白血球における顆粒サブセットの異なる調節不全。 ネイチャー・コミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-022-33230-y.



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