新しいモデリングシステムは、常染色体劣性多発性嚢胞腎の潜在的な治療法を特定説(推定)します



オルガノイド – 臓器に似た実験室で培養された細胞または組織 – は、疾患モデリングの新しいツールとして機能しますが、研究者は、臓器が体内で機能する生物物理学的条件を再現するのに苦労することがよくあります。

これは、細胞微小環境からの刺激を必要とするヒト疾患のモデル化に特に当てはまります。

マサチューセッツ総合病院、ブリガム アンド ウィメンズ病院、ワイス研究所の研究チームは最近、常染色体劣性多発性嚢胞腎 (APRKD) の根底にある独特の疾患プロセスを再現するために、オルガノイドとオルガン オン ア チップ技術を組み合わせました。

Science Advances に掲載された最近の研究で、平塚健 (MD、PhD) と森実竜司 (MD、PhD) が率いるチームは、新しいモデリング システムを使用して、現在 FDA を持たない APRKD の 2 つの潜在的な治療法を特定説(推定)したと報告しています。承認された治療。

APRKD は、腎臓に嚢胞が形成されることを特徴とする疾患で、臓器が肥大し、腎機能の進行性の喪失を引き起こします。 乳児期の死亡率は30%にも上ると報告されています。 生き残った患者の 41% は、11 歳までに腎移植が必要になります。

この疾患の原因遺伝子は PKHD1 ですが、遺伝子組み換えマウス モデルでこの疾患をモデル化するこれまでの試みは成功していません。

研究者は、実験室で変異した PKHD1 細胞を培養することができました。 しかし、静的な 3D オルガノイドでの疾患のモデル化は機能しません。これは、尿の流れによって刺激される細胞表面の突然変異によって引き起こされるためです。

この課題を克服するために、チームは 3D プリンターを使用して、腎臓内の細胞の微小環境をモデル化し、液体がオルガノイドを流れるようにする灌流チップを作成しました。

そうすることで、チームはこの疾患の潜在的な治療標的となる 2 つのメカノセンシング分子 (FOS と RAC1) を特定説(推定)しました。

彼らはまた、ARPKD の疾患メカニズムに関する 2 つの重要な問題を明らかにしました。

分子 FOS が種特異的な嚢胞形成の重要な抑止力である可能性があり、これはマウスモデルが病気を効果的に再現できなかった理由を説明しています PKHD1 遺伝子の変異が嚢胞形成につながる理由

チームはまた、RAC-1 を阻害する 2 つの FDA 承認薬 (R-ナプロキセンと R-ケトロラクト) と FOS を阻害する 1 つの治験中の新薬 (T-5224) をテストし、これらのモデルですべて治療効果があることが示されました。

ARPKD患者でこれらの治療法を調査するには、臨床試験が必要になります。 病気の再現におけるオルガノイド モデリング システムの成功は、研究者がより多くの潜在的な治療標的を特定説(推定)するのにも役立つ可能性があります。

この研究では、チップ プラットフォーム上の腎臓オルガノイドが ARPKD の生理学的に関連するモデルを提供し、機械的感知シグナルを膀胱形成の主要なドライバーとして特定説(推定)できることを示しました。」


ハーバード大学医学部医学科准教授、Mass General の神経内科の研究者、森実隆二氏

「私たちの調査結果の検証では、RAC1 を阻害する FDA 承認の NSAIDS と、臨床的に試験された FOS の阻害剤が、私たちのモデルで治療効果があることが示されています。私たちの観察は、解明するオルガノイド オン チップ モデルの大きな可能性を強調しています。治療試験と発見のための複雑な疾患メカニズム。」

この研究の資金は、国立衛生研究所、上原記念財団からのフェローシップ助成金、およびハーバード幹細胞研究所シード助成金によって提供されました。

ソース:

マサチューセッツ総合病院

ジャーナルの参照:

平塚健一 他 (2022) ヒト ARPKD のオルガノイド オン チップ モデルは、創薬のためのメカノセンシングの病態メカニズムを明らかにします。 科学の進歩。 doi.org/10.1126/sciadv.abq0866.



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