小さなタンパク質SHMOOSEの変異はアルツハイマー病のリスクと関連しており、治療の標的となりうることを浮き彫りにします — Brain


新しい USC 研究によると、新たに発見された小さなタンパク質の変異は、アルツハイマー病のリスクの大幅な増加に関連しており、この疾患の既知の遺伝子標的を拡大し、治療のための新しい潜在的な道を示しています。

SHMOOSEと呼ばれるタンパク質は、細胞のエネルギー産生ミトコンドリア内で新たに発見された遺伝子によってコードされる小さな「マイクロタンパク質」です。 この遺伝子内の変異は、SHMOOSE マイクロプロテインを部分的に不活性化し、4 つの異なるコホートでアルツハイマー病のリスクが 20 ~ 50% 高くなることに関連しています。 研究者によると、ヨーロッパ系の人々のほぼ 4 分の 1 が変異したバージョンのタンパク質を持っています。

この研究は、9 月 21 日水曜日にジャーナル Molecular Psychiatry に掲載されます。

研究者らは、これまで特定説(推定)されていなかったこの突然変異の実質的なリスクと高い有病率の両方が、アルツハイマー病に関与する他のタンパク質と区別していると述べています. この疾患の最も強力な既知の遺伝的危険因子であるAPOE4を除けば、限られた数の他の遺伝子変異のみが特定説(推定)されており、これらはわずかにリスクを10%未満しか増加させませんでした. また、マイクロプロテインはインスリンペプチドとほぼ同じサイズであるため、投与が容易であり、治療の可能性が高まります。

「この発見は、標的領域としてSHMOOSEに焦点を当てた、アルツハイマー病の精密医療ベースの治療法を開発するためのエキサイティングな新しい方向性を開きます」と、老年学、医学、生物科学の教授であり、研究の上級著者であるPinchas Cohenは述べています。 「突然変異を持ち、突然変異タンパク質を産生する個人にSHMOOSE類似体を投与すると、神経変性疾患やその他の老化疾患に効果があることが証明される可能性があります。」

’22 年の神経科学の博士号を取得し、この研究の筆頭著者である Brendan Miller は、ビッグデータ技術を使用して、疾患リスクに関連するミトコンドリア DNA の遺伝的変異を特定説(推定)しました。 分析により、遺伝子変異がアルツハイマー病のリスク、脳萎縮、およびエネルギー代謝を増加させることが明らかになった後、Miller と彼の同僚は、変異遺伝子が SHMOOSE マイクロプロテインをコードしていることを発見し、その変異型およびデフォルト型の研究を開始しました。 研究者らは、SHMOOSE は、抗体と質量分析の両方を使用して検出された最初のミトコンドリア DNA エンコード マイクロタンパク質であると述べています。

マイクロプロテインは、中枢神経系のエネルギーシグナル伝達と代謝を変更するようです。 それはニューロンのミトコンドリアで発見され、脳脊髄液中のそのレベルはアルツハイマー病のバイオマーカーと相関していました。 さまざまな細胞培養および動物実験により、SHMOOSE は、ミトコンドリアの重要な部分であるミトコンドリア内膜に生息することによって、脳のエネルギー代謝を部分的に変化させることが示されました。

新たな研究分野

Miller 氏によると、この発見は比較的新しい分野のマイクロプロテインの重要性を浮き彫りにしています。 何十年もの間、科学者は主に 20,000 個の大きなタンパク質コード遺伝子のセットを考慮して生物学を研究してきました。 しかし、新しい技術により、より小さなマイクロタンパク質をコードする数十万の潜在的な遺伝子が浮き彫りになりました。

「マイクロプロテインの分野はまだ非常に新しい」と Miller 氏は述べた。 「私たちは、いくつのマイクロプロテイン遺伝子が機能しているのかまだ分かっていません。何千ものリストから潜在的なマイクロプロテインを1つずつ研究するコストは、あまりにも高価で非効率的です.私の同僚と私がSHMOOSEを検出するために使用したアプローチ大きな遺伝学データを分子および生化学的手法と統合して、機能性マイクロタンパク質を発見する力を示しています。」

USC Leonard Davis の研究者は、マイクロプロテイン、特にミトコンドリアゲノム内にコードされているマイクロプロテインの研究のリーダーです。 2003 年、Cohen と彼の同僚は、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の健康を保護する効果があると思われるヒューマニンというタンパク質を独自に発見した 3 つの研究チームの 1 つです。 過去数年間で、Cohen Laboratory は、小さなヒューマニン様ペプチド (SHLP) や、肥満と脂肪肝の臨床試験に入っている運動模倣ペプチドである MOTS-c と呼ばれる微小タンパク質など、いくつかの他のミトコンドリア微小タンパク質を発見しました。

その他の共著者には、Su-Jeong Kim、Hemal H. Mehta、Kevin Cao、熊谷浩志、Neehar Thumaty、Naphada Leelaprachakul、Henry Jiao、Thalida E. Arpawong、Eileen Crimmins、Meral A. Tubi、Evan T. Hare、Meredith N. Braskie が含まれます。 、 Léa Décarie-Spain、Scott E. Kanoski、Lu Zhao、Arthur W. Toga、Junxiang Wan、および USC の Kelvin Yen。 ソーク生物学研究所のジョーン・ヴォーン、ジョリーン・ディードリッヒ、アラン・サガテリアンと同様に。 Mayo Clinic の Nilüfer Ertekin-Taner。 ラッシュ大学医療センターのFrancine GrodsteinとDavid A. Bennett。

この研究は、NIH 助成金 P30AG10161、P30AG072975、R01AG15819、R01AG17917、U01AG61356、R01AG069698、RF1AG061834、R01AG068405、P30AG068345、P01AG055369 AG AG、DK118402、F303 6 によってサポートされました。 ケベック研究基金ポスドクフェローシップと同様に。 SHMOOSE に関連する知的財産は、南カリフォルニア大学によって提出されています。



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