ADHDのまれなヒト遺伝子バリアント、自閉症は根本的な性差を明らかにする

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要約: メスのマウスは、オスでは影響を受けない脳領域で DAT 変異の影響を示し、逆もまた同様です。 調査結果は、男性と女性の間の注意、喜び、および動機を制御するドーパミンシナプスの驚くべき違いを明らかにする

出典:FAU

事実上すべての精神神経疾患の有病率、発症年齢、および臨床症状は、男性と女性で異なります。 顕著な性的偏見を伴う障害には、注意欠陥/多動性障害 (ADHD) と自閉症スペクトラム障害 (ASD) があり、診断される男性/女性の比率は約 4 対 1 です。

この歪んだ比率が、性特異的な DNA 配列またはホルモンによって脳の発達に果たした役割から生じているのか、それとも生物学的メカニズムと環境の影響が男性と女性で異なる行動パターンを引き出す方法を反映しているのかは、未解決の研究分野のままです。

原因に関係なく、これらの障害における行動の変化は、発達中に配線され、生涯を通じて洗練され、神経伝達物質と呼ばれる脳内化学物質の作用を通じて調整される主要な脳回路の機能の変化を示します。

ADHD と ASD の両方によって変化する行動において重要な役割を果たしている重要な神経伝達物質の 1 つはドーパミンです。ドーパミンの強力な作用は、運動の開始と協調、動機付け、報酬と社会的行動、および注意とより高い認知機能をサポートします。

これらのプロセスに関与するドーパミンに敏感な脳回路は何十年にもわたって精査されており、ADHD の場合、Adderall® や Ritalin® などの薬物療法の標的となっていますが、これらの経路における本質的な性依存性の違いは、より多くの指針となる可能性があります。正確な診断と治療法が解明され始めたのはごく最近のことです。

脳のシナプスにおけるドーパミン レベルがどのように管理されているかをよりよく理解するために、フロリダ アトランティック大学の神経科学者とノースダコタ大学医学部および健康科学部の共同研究者は、分子の重要な違いを確立することにより、このパズルに重要なピースを追加しました。オスとメスのマウスの脳におけるドーパミン処理機構。

Molecular Psychiatry 誌に掲載され、FAU の Schmidt College of Medicine の生物医学教授であり、FAU Stiles-Nicholson Brain Institute のエグゼクティブ ディレクターである Randy Blakely 博士が率いる新しい研究は、性がどのように性を決定するかについての新しい洞察を提供します。異なるシナプスがドーパミンシグナル伝達を監視および調節するメカニズム。

さらに、記載されている性差の影響は、マウスがADHDまたはASDのいずれかの少年に見られるヒトの遺伝的変異を発現する場合に特に顕著です。

「多くの場合、性ホルモンの変動がデータの解釈を曇らせ、ある性別を使用すると重要な洞察を失うことなく動物の使用とコストを半分に削減できるという仮定のために、脳障害を研究するために動物モデルを使用する多くの研究者は主に男性を研究しています.男性の偏見を示す障害をモデル化する場合は、さらに合理的です」と Blakely 氏は述べています。

以前の研究では、ADHD の子供のドーパミン調節遺伝子の遺伝的変化を探して、Blakely と彼のチームは、ドーパミン輸送体 (DAT) の機能を特異な方法で変更する遺伝子変異体を特定説(推定)しました。

通常、DAT はシナプスからドーパミンを除去するように機能し、ナノスケールのドーパミン掃除機のように機能します。 しかし、DAT変異体が細胞内で発現すると、ドーパミンを効率的に除去するのではなく、吐き出して「逆走」しました。

変異体をマウスのゲノムに組み込んだ後、Blakely のチームは、この異常な DAT 行動によって予測される行動と薬物反応の変化を発見し、自発運動の活性化、習慣的行動、および衝動性に関連する経路に関連する特性に重点を置いた. 特に、これらの研究は雄の変異マウスのみで行われました。

FAU のシュミット医科大学の生物医学科学の研究助教授であり、FAU Stiles-Nicholson Brain Institute のメンバーであるレポートの筆頭著者である Blakely と Adele Stewart 博士は、特にやるべきことがまだあることを認識しました。女性が突然変異をどのように処理するかに関して。

DAT 変異は、男性と同じように女性の脳の領域と行動に影響を与えるでしょうか? 答えは圧倒的にノーです。

女性は、男性では影響を受けない脳領域での突然変異の影響を示し、逆もまた同様です。 さらなる研究により、この切り替えは、男性と女性の脳経路が重要な DAT 調節タンパク質を使用してトランスポーターの逆方向の活動を拡大する方法の回路反転によるものであることが明らかになりました。

この地域固有の性別に偏った DAT 規制パターンの行動への影響は深刻であり、変異型 DAT は各性別に固有のパターンで行動を変化させます。 たとえば、突然変異体の雌は、野生型の雌と比較して、より不安に見え、目新しさの認識に問題がありました。 一方、男性は社交性が低く、固執的な行動を示しますが、これは女性には見られない変化です。

「私たちの研究は、メスの突然変異 DAT マウスが突然変異の影響から「保護」されているのではなく、ドーパミン システムの根深い、性に偏った構造に関連する一連の独特な行動変化を示していることを明確に示しています」と Stewart 氏は述べています。 . 「同じバリアントが、ADHD を併発していることが多い ASD の血縁関係のない 2 人の少年にも見られます。」

興味深いことに、女性における DAT バリアントの唯一の報告された臨床的発生には、双極性障害 (BPD) の診断が含まれていました。 BPDに関連する躁病とうつ病の両方が、ドーパミンシグナル伝達の変化に関連していることが示唆されています。

Blakely のグループはまた、この最新の論文で研究されたのと同じ突然変異の女性保因者における高い衝動性の特徴を報告しており、ドーパミンに関連する特徴の重複が男女間で発生する可能性があること、またはおそらく衝動性の形態 (例えば、待機対行動) が発生する可能性があることを示唆しています。参する。

「レジリエンス」フレームワークは、精神神経疾患で観察される性バイアスの不一致を説明するためによく使用されます。 しかし、最近の証拠によると、性別による偏見は、少なくとも部分的には、症状と関連する併存疾患の違い、およびその結果、現在の診断機器が男女で同じ障害を確実に特定説(推定)できないことが原因である可能性があることが示唆されています。

「げっ歯類と人間の脳には生物学的な違いがあることを理解していますが、私たちのような研究は、神経精神疾患のリスクの性差に寄与する生物学的メカニズムを調査する重要な機会を提供します」と Stewart 氏は述べています。

「私たちの研究が示しているのは、性別を超えた行動の一般化が精神疾患の診断を制限する可能性があることです。特に、ある性別が変化を多動性や攻撃性などの外向きの兆候に変換するのに対し、学習、記憶、気分などのより内部的な徴候に変換する場合、たとえ同じ分子病理学が働いています。

さらに、記載されている性差の影響は、マウスがADHDまたはASDのいずれかの少年に見られるヒトの遺伝的変異を発現する場合に特に顕著です。 画像はパブリックドメインです

「さらに、私たちの研究は、ガチョウにとって良いものはガンダーにとって良いものであると治療を仮定するのではなく、治療戦略はニューロンのシグナル伝達メカニズムの性依存性を認識するべきであるという考えを支持しています. 実際、そのような治療法は、ガンダーにはまったく良くないか、まったく別の種類の障害に良いかもしれません.

この研究は、他の共調節遺伝子が同じ細胞によって自然に発現されるかどうかに応じて、遺伝的変化が生理学と行動に性依存的な影響を与える可能性があることの明確な例を提供します.

「DAT変異に対する異なる反応の根拠は、これら2つの領域におけるDAT調節の有無にあるため、その影響は遺伝的変異を持つ少数の個人だけに当てはまるわけではなく、ADHDおよびASDに限定されません」とBlakely氏は述べています. .

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「ドーパミンシグナル伝達の変化に関連する他の障害を調査している研究者は、我々が明らかにしたメカニズムがこれらの疾患の性依存的特徴を促進する可能性があるかどうかを検討する必要があります. ひいては、私たちが明らかにしたメカニズムが、ドーパミンシグナル伝達が正常な行動を促進する性依存的な方法に寄与しているかどうかを検討する必要があります。」

FAU の生物医学科学部の研究共著者は、Felix P. Mayer 博士です。 Raajaram Gowrishankar、Ph.D.; グウィン・L・デイビス博士。 Lorena B. Areal、Ph.D.; ポール・J・グレッシュ博士。 ラニア・M・カタミッシュ; サマンサ・E・スティリー。 キーリー・スピース; マクシミリアン・J・ラビル。 および Maureen K. Hahn 博士また、FAU の Harriet L. Wilkes Honors College の Rodeania Peart と Faakhira A. Diljohn、ノースダコタ大学医学部および健康科学部の Roxanne A. Vaughan 博士も参加しました。

資金提供: この研究は、機能的神経ゲノミクス (MH065215) のポスドク研修プログラムと、スチュワートに授与された BBRF からの NARSAD Young Investigator Grant によって支援されました。 Mayer への Max Kade フェローシップと Davis への NIH 博士課程前フェローシップ (MH107132)。 ヴォーンに授与されたNIH助成金(2P20GM104360)。 ブレークリーに授与されたNIH助成金(MH086530)。 Peart と Wiggins は、FAU の学部研究調査室から助成金を受けました。

この遺伝学、ASD、および ADHD 研究ニュースについて

著者: Gisele Galoustianソース: FAU連絡先: Gisele Galoustian – FAU画像: 画像はパブリック ドメインにあります

元の研究:クローズドアクセス。ランディブレイクリーらによる「行動浸透性、異常なドーパミン流出は、ドーパミントランスポーターの性および回路依存性調節を暴露する」。 分子精神医学

概要

行動浸透性のある異常なドーパミン流出は、ドーパミントランスポーターの性別および回路依存性調節を明らかにする

事実上すべての神経精神障害は、有病率、発症年齢、および/または臨床症状において性差を示します。 ドーパミン (DA) シグナル伝達の変化はこれらの障害の多くの特徴ですが、性依存行動を促進する DA に特異的に反応する性依存メカニズムは未解明のままです。

以前に、異常な DA 排出 (ADE) が DA トランスポーター (DAT) バリアント Val559 の顕著な特徴であることを確立しました。これは、注意欠陥/多動性障害と自閉症スペクトラム障害の 2 つの男性に偏った障害で特定説(推定)されたコーディング置換です。

In vivo では、Val559 ADE は黒質線条体 D2 型 DA 自己受容体 (D2AR) の活性化を誘導し、ADE 傾向のある DAT タンパク質のリン酸化と表面輸送を促進することにより、不適切な非小胞性 DA 放出を拡大します。

ここでは、DAT Val559 マウスが精神刺激薬の反応、社会的行動、および認知能力に性依存的な変化を示すことを示します。 根底にあるメカニズムの探索において、我々は、DAT の D2AR 調節を誘発する ADE の能力が性と回路の両方に依存し、背側線条体 D2AR/DAT カップリングは男性でのみ明らかであるのに対し、腹側線条体での D2AR/DAT カップリングは女性専用。

さらに、ADE による DAT の人身売買を妨げる D2R アンタゴニストであるスルピリドの全身投与は、異性や野生型マウスに影響を与えることなく、各性別に固有の DAT Val559 行動変化を正常化することができます。

私たちの研究は、神経行動障害における混乱したDAシグナル伝達の性バイアス効果の重要な決定要因としてDATを調節するD2ARの性別および回路依存の能力をサポートしています。 さらに、私たちの研究は、共有された生物学的侮辱が、回復力とは対照的に、代替の生理学的および行動的軌跡をどのように促進するかについての説得力のある例を提供します。



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