COVID死亡率に関連する一般的なアルツハイマー遺伝子バリアント

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要約: アルツハイマー病に関連する APOE4 および APOE2 遺伝子を持つマウスは、APOE3 遺伝子を持つマウスよりも COVID-19 で死亡する可能性が高かった。 APOE4 および APOE2 遺伝子を持つ人は、肺でのウイルス複製が多く、炎症が高く、コロナウイルス感染後の組織損傷が増加していました。

出典: ロックフェラー大学

これは、COVID の最も不可解な癖かもしれません。一部の個人では軽度のインフルエンザのような症状として現れるものが、深刻な病気、障害、さらには死に至る場合もあります。

Nature に掲載された新しい論文は、この二分法の遺伝的基盤を説明するかもしれません。

研究者らは、以前にアルツハイマー病に関連していた遺伝子変異を持つマウスは、COVID に感染すると死亡するリスクが高いことを示しました。 そして遡及的分析は、それらの同じ遺伝子バリアントを持つ患者が、パンデミックを通じてCOVIDで死亡する可能性が高いことを示唆しています. 世界人口の 3% がこれらの遺伝子バリアントを持っているため、この発見は世界中の何億人もの個人に影響を与える可能性があります。

「年齢、性別、および糖尿病などの特定説(推定)の前提条件が有害な転帰のリスクを高めることは明らかですが、これらの要因は COVID の転帰の範囲を完全には説明していません」と、ロックフェラー大学のレオン ヘス教授であるソハイル タバゾイエは述べています。 「COVIDによる死亡率に関連するこのような一般的な遺伝子変異を見たのはこれが初めてです。」

APOEを詳しく見る

以前の研究で、Tavazoie の研究室は、癌の転移に関与する APOE と呼ばれる遺伝子を研究しました。 この遺伝子が黒色腫の拡大を抑制し、抗腫瘍免疫応答を調節することを実証した後、彼と彼のチームは、そのさまざまな形態、つまり対立遺伝子をより詳しく調べ始めました。

ほとんどの人は APOE3 と呼ばれる型を持っていますが、人口の 40% が APOE2 または APOE4 バリアントのコピーを少なくとも 1 つ持っています。 APOE2 または APOE4 を持つ個体は、APOE3 タンパク質とは 1 つまたは 2 つのアミノ酸が異なるタンパク質を産生します。

1つまたは2つのアミノ酸が違いを生みます。 APOE4 を持つ個人は、アルツハイマー病やアテローム性動脈硬化症を発症するリスクが高く、Tavazoie と彼の研究室のポスドクフェローである Benjamin Ostendorf は、APOE4 と APOE2 が黒色腫に対する免疫応答に影響を与えることを実証しました。

パンデミックが進行するにつれて、Tavazoie と Ostendorf は、APOE バリアントが COVID の結果にも影響を与えるのではないかと考え始めました。

「私たちは非感染性疾患だけを見ていました」と彼は言います。 「しかし、もし APOE 変異体が人々を SARS-CoV-2 のような感染因子に対して脆弱にしたらどうなるでしょうか? それらはウイルスに対して異なる免疫反応を引き起こす可能性がありますか?」

調べるために、Tavazoie と同僚は、最初に、ヒト APOE を運ぶように設計された 300 匹以上のマウスを、同僚の Hans-Heinrich Hoffmann と Charles M. Rice によって作成されたマウス適応バージョンの SARS-CoV-2 に暴露しました。 彼らは、APOE4 と APOE2 を持つマウスは、より一般的な APOE3 対立遺伝子を持つマウスよりも死亡する可能性が高いことを発見しました。

「結果は驚くべきものでした」と、この研究の筆頭著者である Ostendorf は言います。 「APOE遺伝子のわずか1つか2つのアミノ酸の違いが、COVIDを示すマウスの生存に大きな違いを引き起こすのに十分でした.」

APOE2 と APOE4 を持つマウスは、肺でより多くのウイルスが複製され、炎症と組織損傷の兆候がより多く見られました。 細胞レベルでは、APOE3 は細胞に侵入するウイルスの量を減少させるように見えるが、他のバリアントを持つ動物はウイルスに対する免疫応答が弱いことを研究者は発見した。

「(´・ω・`)ると、これらの結果は、APOE遺伝子型がCOVIDの結果に2つの方法で影響を与えることを示唆しています」とオステンドルフは言います。

臨床に向けて

その後、ラボは遡及的な人間の研究に目を向けました。 英国バイオバンクの13,000人の患者の分析で、研究者は、APOE4またはAPOE2のいずれかのコピーを2つ持つ人は、APOE3のコピーを2つ持つ人よりもCOVIDで死亡する可能性が高いことを発見しました. (約 3% の個人が APOE2 または APOE4 のコピーを 2 つ持っており、これは世界中で推定 2 億 3000 万人を表しています。)

Tavazoie は、これらの対立遺伝子の 1 つだけを持つ個人の 40% がリスクが高いという証拠はないと強調しています。 さらに、彼は、APOE2 または APOE4 対立遺伝子を 2 つ持つ人は、データが示すよりも今日のリスクが低い可能性が高いと述べています。

「ワクチン接種は状況を変えます」と彼は説明します。 「英国のバイオバンクのデータはパンデミックの期間にわたるものであり、早期に死亡した個人の多くは、ワクチンを接種していれば保護されていた可能性があります。」

今後、Tavazoie は、APOE と異なる COVID の結果との関連性に関する前向き研究を見たいと考えています。

「私たちは最初の一歩を踏み出しました」と彼は言います。 「しかし、臨床的に有用であるためには、これらの結果は、APOE遺伝子型について個人をテストし、パンデミックの初期には利用できず、APOE全体でCOVIDの結果を改善するワクチン接種の利用可能性を説明する前向きヒト試験で評価する必要があります.遺伝子型。」

将来の研究で APOE と COVID の転帰の関連性が確認された場合、臨床医は、APOE4 または APOE2 を持つ個人にワクチン接種、ブースター、および抗ウイルス療法を優先することを推奨する可能性があります。

APOE のスクリーニングはかなり日常的で費用もかからず、23andMe などの市販の遺伝子検査を使用してアルツハイマーのリスクを測定しているため、多くの人は自分の APOE バリアントをすでに知っています。

研究者らは、以前にアルツハイマー病に関連していた遺伝子変異を持つマウスは、COVID に感染すると死亡するリスクが高いことを示しました。 画像はパブリックドメインです

同時に、Tavazoie は、アルツハイマー病に関連する遺伝子バリアントのスクリーニングには倫理的なハードルがないわけではないと警告している。

こちらもご覧ください

これは脳を示しています

Tavazoie は、APOE がさまざまな生体系とどのように相互作用するかについても詳しく調べる予定です。 たとえば、APOE4、アルツハイマー病、および COVID の間のリンクは、この遺伝子が一部の COVID 患者に発生する神経認知合併症に関与している可能性を高めます。

「がん、認知症、そして現在のウイルス感染という異なる状況下で APOE が細胞の挙動をどのように形成するかを研究することで、APOE の機能をよりよく理解したいと考えています」と彼は言います。

この遺伝学と COVID-19 研究ニュースについて

著者: Katherine Fenz出典: Rockefeller UniversityContact: Katherine Fenz – Rockefeller University画像: 画像はパブリック ドメインです

元の研究: クローズド アクセス。Tavazoie et al. 自然

概要

APOE の一般的な生殖細胞系列の遺伝的変異が COVID-19 死亡率に影響を与える

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染症の臨床転帰は、無症候性の感染症から致死的なコロナウイルス病 2019 (COVID-19) に至るまで、非常に不均一です。

この異質性の根底にある要因は、十分に理解されていないままです。 遺伝的関連研究は、遺伝的変異が COVID-19 の結果の不均一性に寄与することを示唆していますが、根底にある潜在的な因果メカニズムは十分に理解されていません。

ここでは、世界人口の約 3% でホモ接合型であり、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、および抗腫瘍免疫に関連するアポリポタンパク質 E (APOE) 遺伝子の一般的なバリアントが、感受性の増加を再現するマウスモデルで COVID-19 の結果に影響を与えることを示します。男性の性と高齢によって与えられる。

APOE2 または APOE4 バリアントを持つマウスは、最も一般的な APOE3 対立遺伝子を持つマウスと比較して、急速な疾患の進行と生存率の低下を示しました。 APOE2 および APOE4 マウスは、感染後早期にウイルス量の増加と適応免疫応答の抑制を示しました。

In vitro アッセイでは、APOE3 と比較して APOE2 および APOE4 の存在下で感染が増加することが示されました。これは、ウイルス感染と抗ウイルス免疫の両方に対する APOE バリアントの異なる効果によって異なる結果が媒介されることを示しています。 マウスでのこれらの in vivo 所見と一致して、APOE 遺伝子型は UK Biobank の SARS-CoV-2 感染患者の生存と関連していた (候補バリアント分析、P = 2.6×10-7)。

私たちの調査結果は、COVID-19 転帰の不均一性を部分的に説明する APOE 遺伝子型を示唆しており、有害な転帰のリスクが高い患者を特定説(推定)する手段として APOE 遺伝子型を評価するための前向き研究を正当化します。



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