3 つの既存の薬剤の組み合わせにより、致命的な脳腫瘍のマウスモデルの生存期間が延長されます



Ludwig Cancer Research の研究では、致命的な脳腫瘍である多形性膠芽腫 (GBM) のマウスモデルの生存を大幅に延長する 3 つの既存の薬剤の組み合わせが特定説(推定)されました。 Ludwig Lausanne の Douglas Hanahan が率いる研究者らは、Cancer Cell の最新号で、抗うつ薬、免疫チェックポイント遮断抗体、およびがん治療のマウス類似体の組み合わせで使用される薬物が、それ自体では GBM に対する生存利益をもたらさないことを報告しています。相乗効果により、腫瘍に対する強力な治療免疫応答を解き放ちます。

私たちの調査は、がん治療のための薬物転用の大きな可能性を示しています。 我々はここで、すでに臨床で使用されている 3 つの広範に特徴付けられた薬剤を新たに組み合わせて、腫瘍の免疫抑制バリアを持ち上げ、治療的免疫応答を誘導し、GBM のマウスモデルの生存を大幅に延長できることを示しました。それを治療するために使用される療法。」


ハナハン、著名な学者、ルートヴィヒ癌研究所ローザンヌ支部

Hanahan と彼の同僚は、前臨床研究で、腫瘍の明確な増殖促進特性を標的とする薬剤の組み合わせが、相乗的に作用して疾患の進行を停止または逆転させる可能性があるかどうかを調査してきました。 ハナハンの研究室での以前の研究では、一般的な「三環系」抗うつ薬であるイミプラミンを抗凝固薬と組み合わせて使用​​ すると、オートファジーとして知られるプロセスを過剰に活性化できることが示されました。成長。 これらの薬物によるオートファジーの過剰活性化は、GBM を有するマウスの生存を適度に延長しました。

この研究では、研究者は、イミプラミンと組み合わせて使用​​される、無関係な現象である腫瘍の異常な血管を対象とした薬物が、結果をさらに改善する可能性があるかどうかをテストしました. 彼らは、ヒト抗 VEGF 抗体ベバシズマブのマウス類似体を使用しました。これは、GBM の二次治療として承認されていますが、異常な血管系によって引き起こされる浮腫を軽減することによって患者に救済を提供するほど生存を延長するものではありません。 ベバシズマブは、漏れやすい腫瘍血管を準正常化することが知られており、その異常は化学療法と免疫療法の両方を損なうこともあります。

研究者らは、イミプラミンと VEGF 遮断抗体を組み合わせることで、腫瘍の進行が大幅に遅延し、GBM のマウスの生存期間が延びることを発見しました。 彼らが発見した組み合わせは、複数のメカニズムを介して腫瘍の免疫防御を破壊し、抗腫瘍免疫に重要なヘルパー T 細胞と細胞傷害性 T 細胞の両方の動員を特徴とする強力な抗腫瘍免疫応答を解き放ちます。

マウスの VEGF 血管新生因子を標的とするヒト特異的ベバシズマブの類似体は、T 細胞の浸潤を促進することが知られている方法で腫瘍血管を改造することが証明されました。 同時に、オートファジーのイミプラミンの過剰活性化は、抗腫瘍免疫を刺激しました。

しかし、それだけではありませんでした。 Hanahan と彼のチームは、抗うつ薬が、GBM 腫瘍に多数見られるマクロファージとして知られる免疫細胞のタイプに対しても、別の予想外の効果があることを発見しました。 イミプラミンは、マクロファージが腫瘍増殖をサポートするいわゆる「M2」状態に維持するのに役立つ生化学的シグナル伝達経路も標的にしていることがわかった。 抗うつ薬でそのシグナルをブロックすると、T細胞によるがん細胞の浸潤と殺傷をサポートする「M1」状態に再プログラムされました.

しかし、この薬物の組み合わせは生存を延長しましたが、その効果はあまり持続的ではありませんでした. しかし、Hanahan と彼のチームは、腫瘍の免疫微小環境の再調整に機会を見出した. その機会を利用するために、彼らは抗腫瘍免疫応答を増幅するチェックポイント遮断抗体をミックスに追加しました。

このような治療法は、これまでのところ、ヒトの GBM に対して悲惨な結果をもたらしています。 しかし、ベバシズマブとイミプラミンの併用療法に抗 PD-L1 抗体薬を追加すると、マウスの生存期間が大幅に延長されました。

「これらの治療法はそれぞれすでに臨床で使用されているため、新薬に必要な時間のかかる薬理学的開発や安全性試験を経る必要はありません。このため、併用療法が有効になることを期待しています。我々はこの研究で、新たな治療戦略が切実に必要とされている非常に攻撃的な癌である GBM のヒト臨床試験で、比較的すぐにテストできることを確認しました。」

実際、薬剤の組み合わせを評価するためのフェーズ I パイロット試験の計画がすでに進行中です。 規制当局の承認が得られれば、ローザンヌにあるセンター ホスピタリエ ユニバーシティテール ヴォードワのハナハンとアンドレアス ホッティンガーが治験を主導します。

ソース:

ルートヴィヒがん研究所

ジャーナルの参照:

Chryplewicz、A.、他。 (2022) 神経膠芽腫における癌細胞のオートファジー、再プログラムされたマクロファージ、および改造された血管系が腫瘍免疫を誘発します。 がん細胞。 doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.



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