新しい経路の発見は、癌の化学療法抵抗性を防ぐための潜在的な解決策を提供します



研究者は、がん細胞が化学療法に対してどのように耐性を持つようになるかを説明する新しい経路を発見しました。

蛍光を伴う実験用 DNA ファイバー (写真) を使用して、DNA 複製フォークの速度を明らかにしました。

この研究は、以前は DNA 修復における役割で知られていた酵素の一種が、どのようにしてがん細胞の DNA 損傷を防ぎ、化学療法薬に耐性を持たせるのかを初めて説明しています。

ワイル細胞・分子生物学研究所の暫定所長であり、農業生命科学大学の分子生物学および遺伝学の教授であるマーカス・スモルカ氏は、次のように述べています。

Smolka の研究室の元ポスドク研究員で、現在はスイスのベルン大学にいるディエゴ・ディビテットが、この論文の筆頭著者です。

多くの抗がん剤は、がん細胞が複製する際にがん細胞の DNA にブロックを作成することによって機能します。 複製中、二重らせんに絡み合った DNA 鎖は 2 本の個々の鎖に分離するため、各鎖が複製され、最終的に 2 つの新しい二重らせんが形成されます。 この分離とコピーが行われる接合部は複製フォークと呼ばれ、二重らせんを解凍します。

これらの複製フォークが道路上の車である場合、化学療法薬は車の流れを妨げ、複製を停止させ、DNA を破壊する障害物として想像することができます。 しかし、がん細胞はこれらのフォークを遅くする方法を持っているため、このような衝突を回避して DNA を保護し、薬剤耐性をもたらします。

この研究は、DNA-PKcsと呼ばれるキナーゼ(酵素)が、ブロックによってフォークにストレスがかかると、どのようにセンサーとして機能し、フォークの減速と化学療法抵抗性を促進するかを初めて報告しています。

DNA-PKcs は、免疫系の抗体生成および放射線耐性に関連する DNA 修復における役割で知られています。 しかし、キナーゼが複製フォークの速度低下、つまりフォーク反転と呼ばれるプロセスと関連していたのはこれが初めてです。

これは、このキナーゼの作用に関するまったく新しい考え方です。 この場合、DNA の修復ではありません。 そもそもブレークが発生するのを防ぐために、フォークの速度が低下しています。」


ワイル細胞分子生物学研究所の暫定所長であり、農業生命科学大学の分子生物学および遺伝学の教授であるマーカス・スモルカ氏は、次のように述べています。

DNA-PKcs阻害剤はすでに存在し、放射線療法と並行して臨床試験に使用されているため、結果は新しい癌治療への扉を開きます. これらの治療では、放射線ががん細胞の DNA に損傷を与え、DNA-PKcs を阻害すると細胞の修復が制限されると考えられていました。 しかし、がん細胞は自分自身を修復する他の方法を持っているため、DNA-PKcs 阻害剤はその状況ではうまく機能しません。

この研究は、DNA-PKcs阻害剤が化学療法と組み合わせて効果的であり、化学療法薬がDNA複製のブロックを作成し、阻害剤が化学療法耐性につながる複製フォークの減速を防ぐという初期の証拠を提供します.

この研究では、研究者はアッセイを使用して、複製フォークで DNA-PKcs キナーゼを検出しました。 次に、彼らは蛍光色を用いた DNA ファイバーアッセイを使用し、複製フォークが速く動くほどファイバーが長くなるようにしました。 化学療法薬の存在下では、繊維は短く、複製フォークの速度が低下したことを示しています。 しかし、阻害剤を追加すると、繊維は長く残っており、フォークがより速い速度で動いていたことを示しています.

チューリッヒ大学の複製ストレスの専門家である共著者のマッシモ・ロペスは、キナーゼ阻害剤の存在下で複製フォークがもはや逆転したり減速したりしていないことを確認する画像を撮りました。 チームはまた、化学療法と阻害剤を一緒に適用すると、がん細胞が病気になったり劣化したりすることを証明しました.

最後に、BRCA2 欠損乳癌は、治療に使用される化学療法薬に対して耐性を持つようになる可能性があり、耐性にはフォークの逆転が関与していることが知られていました。 この研究では、研究者が DNA-PKcs 阻害剤を、治療に耐性のある BRCA2 欠損乳癌細胞に適用すると、細胞は治療に対する感受性を取り戻しました。

「これは、DNA-PKcs阻害剤を介して減速とフォークの逆転を防ぐことができることが、化学療法抵抗性を操作するための本当に良い方法であるように思われることを確認する別の方法です.

今後の研究では、研究チームは、細胞が複製フォークのストレスをどのように感知するか、および DNA-PKcs がどのタンパク質と相互作用してこれらのフォークを遅くするかを調査する予定です。

ベルン大学のがん治療抵抗性研究者である Sven Rottenberg は共著者です。

この研究は、フレミング研究財団、国立衛生研究所、スイス国立科学財団、欧州連合、およびヴィルヘルム・サンダー財団によって資金提供されました。

ソース:

ジャーナルの参照:

Dibitetto、D.、他。 (2022) DNA-PKcs はフォークの逆転と化学療法抵抗性を促進します。 分子細胞。 doi.org/10.1016/j.molcel.2022.08.028.



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