腫瘍は、免疫療法を回避するために、独自の一時的な細胞内構造を生成します



科学者は、腫瘍細胞が独自の一時的な細胞内細胞構造を生成することによって免疫療法を回避する方法を示しました。この構造では、内部細胞は無傷のままで、単一の腫瘍細胞に戻ることができます。

本日 eLife に掲載されたこれらの発見は、腫瘍細胞が免疫系による破壊をどのように回避するかについての新しい理論を提供します。 彼らはまた、免疫療法と腫瘍細胞の関連するシグナル伝達経路の時限的阻害を組み合わせた治療法の開発に情報を提供する可能性があります.

「がん免疫療法は、体の免疫系を利用してがんと闘います。その驚くべき成功にもかかわらず、免疫療法を受けた患者の大多数は、再発する前に一時的に腫瘍のサイズが縮小するだけであり、これらの再発した腫瘍は免疫療法治療に耐性を持つ可能性があります」と述べています。第一著者の Amit Gutwillig は、この研究が行われた当時、イスラエルのテルアビブ大学 Carmi Lab の博士課程の学生であり、現在はテルアビブの Nucleai の上級研究員です。

免疫療法後に腫瘍がどのように再発するかを特定説(推定)するために、Carmi とチームは、同じ患者の原発腫瘍と再発腫瘍の全ゲノムの遺伝子配列を比較することから始めました。 彼らの分析は、再発した腫瘍が免疫療法後に劇的に変化しないことを示唆しています。

次に、チームは、免疫療法抵抗性腫瘍が再発したマウスモデルを使用して、乳癌と黒色腫におけるこのプロセスを研究しました。 彼らは、治療された腫瘍からの細胞をマウスに投与し、これらの細胞を触知可能なサイズに到達させました. チームは、細胞が親腫瘍と同じ免疫療法アプローチに対して同等に感受性があることを発見しましたが、再発はより早くなりました。

免疫療法後にマウスで生き残った腫瘍細胞をよりよく特徴付けるために、研究者は生きた腫瘍細胞を分離して研究しました。 彼らは、ほとんどの細胞が T 細胞 (外来粒子を標的とする免疫細胞の一種) の存在に応答して、組織化して一時的に形成することを発見しました。 これらは、単一の多層膜と皮質アクチンフィラメントの網目構造に囲まれたいくつかの腫瘍細胞核のクラスターで構成されていました。 地層の内部セルは密集しており、別のセル内で圧縮されているように見えました。

この結果がメラノーマ細胞の分離によるものではないことを示すために、チームは蛍光標識された細胞核と細胞膜で腫瘍も分析しました。 彼らは、細胞内細胞形成が免疫療法で治療された腫瘍、特に腫瘍細胞死に関連する部位でより一般的であることを発見しました。 さらなる分析により、免疫療法を生き延びた腫瘍細胞の約半分がセルインセル構造で配置されていることが示されました。 時間が経つにつれて、これらの細胞は、親細胞株と同様の構造的特徴を持つ単一細胞状態に戻りました。

チームは次に、この現象がヒトの癌で発生するかどうかをテストしました。 これを行うために、彼らは健康なドナーからの事前に活性化されたT細胞で腫瘍細胞株をインキュベートしました. 彼らは、T細胞殺傷を生き延びた乳房、結腸、および黒色腫の腫瘍細胞の大部分が細胞内細胞構造に組織化されていることを発見しました。 腫瘍細胞と相互作用する T 細胞を 3 日間観察したところ、これらの構造が動的であり、個々の腫瘍細胞がその構造から絶えず形成および拡散していることがわかった。

最後に、4 人のステージ 4 メラノーマ患者の複数の臓器からの癌組織を分析することにより、この発見の臨床的関連性をテストしました。 これらの患者は、原発性および転移性リンパ節、つまり原発腫瘍から転移したリンパ節の外科的切除を受けていました。 研究者らは、4 人の患者すべてにおいて、細胞内細胞形成が流入領域リンパ節の T 細胞ゾーンで非常に豊富であるが、原発腫瘍ではそうではないことを発見した。 さらに、未治療の再発性黒色腫の患者では、原発腫瘍の細胞のほとんどが単一細胞であったのに対し、再発性腫瘍には細胞内細胞形成が豊富にありました。

この腫瘍耐性のこれまで知られていなかったメカニズムは、免疫療法の現在の限界を浮き彫りにしています。 過去 10 年間、多くの臨床研究が免疫療法とその後の化学療法を使用してきました。 しかし、我々の発見は、腫瘍がその後の治療に抵抗性になるのを防ぐために、免疫療法と並行して関連するシグナル伝達経路の時限阻害を行う必要があることを示唆しています.」


ヤロン カルミ S上級著者、 テルアビブ大学サックラー医学部病理学科主任研究員

ソース:

ジャーナルの参照:

Gutwillig、A.、他。 (2022) 一過性の細胞内細胞形成は、腫瘍の再発と免疫療法への耐性の根底にあります。 イーライフ。 doi.org/10.7554/eLife.80315.



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