発見により、パーキンソン病が脳内でどのように広がるかが明らかになる


タンパク質 α-シヌクレインの凝集体が、細胞の老廃物排出プロセスを通じてパーキンソン病患者の脳に広がっていることが、Weill Cornell Medicine の研究者が率いる新しい研究で示唆されています。

リソソームエキソサイトーシスと呼ばれるプロセス中に、ニューロンはタンパク質廃棄物を排出し、分解してリサイクルすることはできません. 8 月 22 日に Nature Communications に掲載されたこの発見は、パーキンソン病の謎の 1 つを解決し、神経障害を治療または予防するための新しい戦略につながる可能性があります。

「私たちの結果はまた、リソソームのエキソサイトーシスが、正常で健康な環境と神経変性疾患において、ニューロンからの凝集した分解抵抗性タンパク質の処理の一般的なメカニズムである可能性があることを示唆しています」と、研究の上級著者で助教のマヌ シャルマ博士は述べています。 Feil Family Brain and Mind Research Institute および Weill Cornell Medicine の Appel Alzheimer’s Disease Research Institute における神経科学の博士号。

パーキンソン病は、ニューロンの死が特徴的なパターンで脳全体に広がり、通常は数十年にわたって進行する障害です。 この疾患は、手の震え、筋肉のこわばり、歩行の鈍化、その他の正常な動きの障害を引き起こすことで最もよく知られています。 しかし、脳の幅広い領域に影響を及ぼし、後期段階の認知症など、さまざまな症状を引き起こします。 米国では約 100 万人がパーキンソン病を患っています。 利用可能な治療法は、一部の運動異常を軽減することはできますが、病気の進行を止めることはできません。これは基本的に、研究者がまだそのプロセスを完全に理解していないためです。

パーキンソン病の過去数十年間の研究から明らかになった重要な発見の 1 つは、この疾患におけるニューロンの死は、ニューロンのタンパク質であるアルファ シヌクレインの異常な凝集体が脳内に広がることによるということです。 この拡散は、感染のような連鎖反応プロセスであり、凝集体が正常なαシヌクレインをそれらに結合させ、それらが大きくなるにつれて、小さな凝集体に分裂し、増殖を続けます. マウスとヒト以外の霊長類での実験では、これらの凝集体を脳に注入すると、パーキンソン病のような神経変性だけでなく、この拡散も開始する可能性があることが示されています。 しかし、ニューロンがそれらを他のニューロンにどのように伝達するかについての詳細は、よく理解されていません。

この研究で、シャーマ博士と彼のチームは、ワイル コーネル医科学大学院の博士候補である共同筆頭著者の Ying Xue Xie を含め、パーキンソン病マウス モデルの詳細な研究で、アルファ シヌクレインが凝集し、拡散する能力があることを示しました。そして神経変性を引き起こします – ニューロン内で発生します。 彼らが発見したこれらの凝集体は、リソソームと呼ばれる細胞内のカプセルのような廃棄物容器内に蓄積します。

リソソームには、タンパク質やその他の分子廃棄物を構成要素に分解または「溶解」できる酵素が含まれており、基本的にそれらを消化してリサイクルします。 しかし、研究者らは、「アミロイド」と呼ばれるぴったりとぴったりと重なった構造で緊密な結合で編まれているαシヌクレイン凝集体が、リソソーム内でうまく分解されないという証拠を発見しました。 代わりに、元のニューロンから単純にダンプされることがよくありました。 エキソサイトーシスと呼ばれるこのプロセスでは、リソソームが細胞膜に移動して結合し、リソソームの内容物がカプセル化されずに、細胞を取り囲む液体に排出されます。 この調査結果は、この分野で激しく議論されている問題を解決するのに役立ちます。

研究者らはまた、さらなる実験で、リソソームのエキソサイトーシスの速度を低下させることによって、拡散可能な凝集体の見かけの濃度を低下させることができることを示しました。 これは、パーキンソン病を治療するための将来のアプローチを示唆していると Sharma 博士は述べた。

「まだわかりませんが、これらの凝集体をリソソーム内に保持すれば、長期的に見てもニューロンの状態が良くなる可能性があります」と彼は言いました。 「いくつかの遺伝性疾患でライソソーム機能の同様の障害が見られますが、これらは必ずしもパーキンソン病レベルの疾患につながるとは限りません.」

Dr. Sharma は、遺伝子研究を含む以前の研究が、ライソゾームの異常をパーキンソン病だけでなく、他の多くの神経変性疾患にも関連付けていることを強調した. これは、リソソームのエキソサイトーシスが、これらの疾患におけるタンパク質凝集体の拡散の一般的なメカニズムであり、潜在的に治療と予防の一般的な標的である可能性があることを示唆しています.

彼と彼のチームは現在、アルツハイマー病におけるリソソームの役割の研究をフォローアップしています.



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