緑茶の分子は、アルツハイマー病の原因となる脳内のタンパク質のもつれを分解することができます



UCLA の科学者は、緑茶に含まれる分子を使用して、アルツハイマー病や類似の疾患を引き起こすと考えられている脳内のタンパク質のもつれを分解できる追加の分子を特定説(推定)しました。

緑茶の分子である EGCG は、タウ繊維を分解することが知られています。 ニューロンを攻撃してニューロンを死に至らしめるもつれを形成する長い多層フィラメント。

Nature Communications に掲載された論文で、UCLA の生化学者は、EGCG がどのようにタウ繊維を層ごとにスナップするかを説明しています。 彼らはまた、脳に容易に浸透できない EGCG よりも優れた薬物候補となる、同じように機能する可能性が高い他の分子をどのように発見したかを示しています。 この発見は、タウ線維やその他のアミロイド線維の構造を標的とする薬剤を開発することで、アルツハイマー病、パーキンソン病、および関連疾患と戦うための新しい可能性を切り開きます。

何千ものタウ分子の J 字型の層が結合して、もつれとして知られるタイプのアミロイド線維を構成しています。この線維は、認知症患者の死後の脳で 1 世紀前に Alois Alzheimer によって最初に観察されました。 これらの繊維は成長し、脳全体に広がり、ニューロンを殺し、脳の萎縮を引き起こします. 多くの科学者は、タウ繊維を除去または破壊することで認知症の進行を止めることができると考えています.

「これらの繊維を分解できれば、ニューロンの死を止めることができるかもしれません」と、研究室が新しい研究を主導した UCLA の化学および生化学の教授である David Eisenberg は述べた。 「業界は一般的に、脳に侵入するのが困難な大きな抗体を主に使用していたため、これを行うことに失敗しました。科学者たちは、緑茶にアミロイド線維を分解できるEGCGと呼ばれる分子があることを数十年にわたって知っていました。仕事は残りから離れます。」

EGCG は広く研究されてきましたが、タウ繊維を分解する能力は水中で最もよく機能し、細胞や脳には容易に入らないため、アルツハイマー病の治療薬として機能したことはありません。 また、EGCGが血流に入るとすぐに、タウ繊維以外の多くのタンパク質に結合し、その効力が弱まります.

EGCG がタウ繊維を分解するメカニズムを調査するために、研究者はアルツハイマー病で亡くなった人々の脳からタウのもつれを抽出し、さまざまな時間 EGCG とともにインキュベートしました。 3 時間以内に繊維の半分がなくなり、残った繊維は部分的に分解されました。 24時間後、すべての繊維が消失しました。

EGCG による分解の中期段階にあるフィブリルを瞬間冷凍し、これらの凍結サンプルの画像から、EGCG がどのようにフィブリルを明らかに無害な破片にスナップしたかが分かりました。

EGCG 分子は繊維の各層に結合しますが、分子は互いに接近したいと考えています。 それらが一緒に動くと、ファイバーがスナップします。」


David Eisenberg、UCLA 化学および生化学教授

当時 UCLA の博士課程の学生であり、現在はブラウン大学の神経学科に所属している Kevin Murray は、EGCG 分子が結合するタウ繊維上のファーマコフォアと呼ばれる特定説(推定)の場所を特定説(推定)しました。 次に、同じ部位に結合する可能性のある、脳と神経系に適した 60,000 個の小分子のライブラリーでコンピューター シミュレーションを実行しました。 彼は、サイズが 25 原子以下の数百の分子を発見し、そのすべてがタウ繊維ファーマコフォアによりよく結合する可能性を秘めていました。 コンピューターによるスクリーニングで特定説(推定)された最上位の候補分子を使った実験では、タウ線維を分解する約半ダースの分子が特定説(推定)されました。

「UCLA で利用可能なスーパー コンピューティング リソースを使用して、ウェット ラボ実験が必要になる前に、事実上膨大な数の薬物ライブラリをスクリーニングすることができます」と Murray 氏は述べています。

これらの上位化合物のいくつか、特にCNS-11およびCNS-17と呼ばれる分子は、繊維が細胞から細胞へ広がるのを止めました. 著者らは、これらの分子がアルツハイマー病の治療薬として開発される可能性があると考えています。

「がんや多くの代謝性疾患について、疾患の原因となるタンパク質の構造を知ることで、疾患の原因となる作用を止める効果的な薬が生まれました」と Eisenberg 氏は述べています。 「しかし、科学者がタウのもつれの構造を学んだのはごく最近のことです。私たちは現在、これらの繊維を分解する小さな分子を特定説(推定)しました。結論として、アルツハイマー病とアミロイド疾患は一般的にがんと同じ根拠に基づいています。つまり、 、その構造は薬物を見つけるために使用できます。」

CNS-11 はまだ薬ではありませんが、著者はそれをリードと呼んでいます。

「私たちが行っているこれのバリエーションを研究することで、このリードから本当に良い薬になるものにつながるかもしれません」とアイゼンバーグは言いました.

論文「アルツハイマー病組織由来のタウ線維をin vitroで分解する小分子の構造に基づく発見」は、主に国立衛生研究所の老化研究所とハワード・ヒューズ医学研究所から資金提供を受けました。

ソース:

カリフォルニア大学 – ロサンゼルス

ジャーナルの参照:

Seidler、PM、等。 (2022) インビトロでアルツハイマー病組織由来のタウ線維を分解する小分子の構造ベースの発見。 ネイチャー・コミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-022-32951-4.



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