男性の後部尿道弁に関連する遺伝的変異を特定説(推定)する研究



以前は尿道の発達に関連していなかった発達遺伝子に影響を与える遺伝的変異が、若い男性の腎不全の最も一般的な原因である先天性疾患の一因となっている可能性があると、eLife で本日発表された研究が示唆しています。

この発見は、4,000 人に 1 人の男性が罹患し、尿道の閉塞と膀胱内の尿の蓄積を引き起こし、その後腎臓に損傷を与える可能性がある後部尿道弁 (PUV) と呼ばれるまれな状態の原因を科学者がよりよく理解するのに役立つ可能性があります。 この状態の個人の約 3 分の 1 は、30 歳になる前に腎不全を発症します。影響を受けた個人は、閉塞を除去するために手術を受けることがよくありますが、ほとんどの場合、手術後も尿路の問題が続きます。 したがって、尿路が健康状態や病気の中でどのように発達するかをよりよく理解し、将来の新しい治療アプローチに役立つ可能性があるためには、状態の原因に関する新しい洞察が必要です。

「PUVは、各親が形質の2つの可能な対立遺伝子のうちの1つに寄与するメンデル遺伝パターンに従わず、科学者は単一の遺伝子原因を特定説(推定)していません」と、臨床研究として研究を行った筆頭著者のメラニー・チャン博士は説明します。英国ロンドンのUCL腎臓内科のフェロー。 「これは、この状態の遺伝的基盤がより複雑であることを示唆しています。」

遺伝的原因を特定説(推定)するために、Chan と同僚は、英国の 100,000 ゲノム プロジェクトに募集された、PUV を持つ血縁関係のない 132 人の男性と、状態のない 23,727 人のゲノムを分析しました。 彼らには、南アジア、アフリカ、ヨーロッパ系の人々を含む、多様な遺伝的祖先を持つ個人が含まれていました。 彼らは、PUVのリスクに関連する2つの遺伝子変異を発見しました。 1 つは染色体 12q24.21 にある一般的な遺伝子変異で、もう 1 つは染色体 6p21.1 にあるまれな遺伝子変異でした。 彼らは、PUV を持つ 395 人の男性と状態のない 4,152 人の個人を含むヨーロッパ系の個人の別のグループで、これら 2 つの遺伝的差異と疾患との関連を確認しました。

次に、チームは 12q24.21 の変異を TBX5 と呼ばれる遺伝子にマッピングしました。この遺伝子は、他の遺伝子のオンとオフの切り替えに寄与しています。 彼らはまた、6p21.1 変異を、細胞発生において重要な役割を果たす PTK7 と呼ばれる遺伝子にマッピングした。 彼らが発生中のヒト胚の細胞を調べたところ、遺伝子によってコードされたタンパク質が発生中の尿路で活性化していることがわかりました。 この発見は、これらのタンパク質の変化が正常な尿道の発達を妨げる可能性があることを示唆しています.

最後に、彼らは、DNA のフリップ セクションや遺伝子発現の調節を変更するその他の変化を含む、染色体の構造変化も PUV に関連していることを示しました。

私たちの研究は、PUVに強く関連するまれで一般的な遺伝的変異、およびこの疾患に寄与する可能性のある染色体の構造的変異を特定説(推定)した最初の研究です。 このよく理解されていない障害の原因について、新たな洞察を提供します。」


Melanie Chan 博士、筆頭著者

著者らは、この遺伝子解析に含まれる個体数が少ないため、PUV に関連する非常にまれな遺伝子変異を検出する統計的検出力が低下すると付け加えています。 さらに、これらの遺伝的変化がどのようにPUVを引き起こすのかを正確に検証するには、さらに研究が必要であると彼らは言います.

しかし、シニアオーサーのダニエル・ゲイル教授は、UCL 腎臓病学科のセント ピーターズ腎学科長であり、この研究は、希少疾患のゲノムワイドな研究に多様な遺伝的背景を持つ人々を含めることの重要性を示していると述べています。 彼は、遺伝子研究がヨーロッパの集団のみで構成されていることがあまりにも多く、他の集団で重要な可能性のある遺伝的変異体を特定説(推定)する可能性が低くなる可能性があると指摘した.

「遺伝子研究の多様性を高めることは、科学的にも倫理的にも有益です」とゲイル教授は言います。 「これにより、希少な遺伝子変異を見つけて検証する研究の力が高まり、アジア人、アフリカ人、またはその他の非ヨーロッパ人の祖先を持つ個人に不均衡に影響を与える遺伝子変異体の検出が可能になります。また、世界中の人々が治療からより平等に利益を得られるようにするのにも役立ちます。遺伝子の発見によって推進された進歩です。」

ソース:

ジャーナルの参照:

チャン、MMY 他 (2022) 多様な祖先の全ゲノム配列決定関連研究により、後部尿道弁の感受性遺伝子として TBX5 および PTK7 が特定説(推定)されました。 イーライフ。 doi.org/10.7554/eLife.74777.



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