ストレス顆粒の過負荷は、肥満関連の膵臓癌の増殖を可能にします



肥満は、少なくとも 13 種類のがんの危険因子として知られていますが、その理由の 1 つは、常に存在する炎症状態を引き起こすためです。 何年もの間、ある研究者は、この話には炎症以上のものがあるのではないかと考えてきました. Elda Grabocka 博士の研究室からの新しい研究は、肥満が膵臓癌の癌形成を促進する可能性がある新しい方法を示しています。膵臓癌は、大部分の患者で 11% の 5 年生存率を示しています。 Cancer Discovery に掲載された研究で、研究者らは、非肥満患者と比較して、肥満関連の膵臓がんではストレス顆粒がはるかに豊富であり、重要なことに、ストレス顆粒の形成をブロックすると動物のがんの増殖が停止することを発見しました。 この研究は、がん治療を開発するための新しい方向性を明らかにしています。

現在、ストレス顆粒の研究が爆発的に進んでいますが、ストレス顆粒が何でできていて、どのように機能するかについては、まだ多くのことがわかっていません. この研究は、ストレス顆粒の過負荷が膵臓の腫瘍増殖を可能にすることを示した最初のものです。 マウスでの実験でも、実験室でのがんの増殖が完全に逆転したことが示されました。」


Elda Grabocka 博士、シドニー キンメルがんセンター – ジェファーソン ヘルス研究員、トーマス ジェファーソン大学助教授

ストレス顆粒は、珍しい種類の細胞コンパートメントです。 細胞は、ストレスに応答してこれらの非膜オルガネラを生成し、ストレスによる自己破壊から細胞を保護します。 これは、動物界と植物界全体に存在する細胞の反射および防御メカニズムです。 トマト植物でさえ、細胞を保護するためにストレス顆粒を生成します. 研究者たちは、これらの細胞小器官が何でできているのか、細胞をどのように保護しているのかをまだ知りません. しかし、がんがこの防御機構を自らの利益のために利用していることは明らかです。 多くのがんは、がん細胞が自然な自己破壊シーケンスを引き起こすのを防ぐために、正常な細胞よりもはるかに高いレベルのストレス顆粒を生成します.

これを知って、Grabocka 博士のチームは、マウスの膵臓がんにおけるストレス顆粒の形成をブロックするがんのマウスモデルを作成しました。 ストレス顆粒の形成を制御する遺伝子をノックダウンすると、マウスの膵臓がんの増殖が 50% 減少しました。

「今、肥満についての質問に答えるツールが必要でした」と Grabocka 博士は言います。 肥満は、米国では全成人の 3 分の 2、世界では 50% が罹患しています。 また、膵臓がんのリスクと死亡率を 2 倍にし、他のがんのリスクを高めます。 膵臓がんの約 33% は肥満に関連しており、この数は今後数十年で増加すると予想されています。

研究者たちは、遺伝的に過食しやすいモデルと高脂肪食を与えられたモデルの 2 種類の肥満マウスを使用し、これらのマウスの膵臓がんを調べました。 どちらのモデルも、非肥満マウスに比べて、がんに含まれるストレス顆粒の量が 5 ~ 8 倍でした。 「これは、肥満マウスの癌がその成長をストレス顆粒に依存している可能性があることを示唆しています。癌が生きるために依存しているものを取り除くと、癌を殺します。」

「すい臓がんの肥満マウスでストレス顆粒の形成を阻止したところ、驚くべき結果が得られました」と Grabocka 博士は述べています。 「がんの増殖が見られなかったか、腫瘍内に無傷のストレス顆粒がある肥満マウスで見られる増殖量の 1/14 および 1/20 でした。」

そして最も顕著な違いは、彼らの全生存率でした。 通常、これらの膵臓癌モデルでは、マウスは 50 ~ 60 日以内に非常に早く死亡します。 腫瘍ストレス顆粒がブロックされた肥満マウスでは、300 日後に 40% が癌から解放され、動物の体のどこにも癌の兆候は見られませんでした。 「この規模の反応は非常にまれです」とGrabocka博士は言います。

これらの実験は、ストレス顆粒が癌細胞に存在するだけでなく、実際に最初から癌の成長を促進していることを示しました. 「これは、ストレス顆粒とがんの進行を関連付ける最初の直接的な証拠です」と Dr. Grabocka は述べています。

重要なことに、Grabocka 博士の研究室は、肥満関連の膵臓がんにおけるストレス顆粒の形成を阻止できる薬物標的も特定説(推定)しました。 次のステップは、既存の低分子阻害剤をテストして、ヒトで使用できるように翻訳できるかどうかを確認することです。

「肥満などの細胞ストレス状態は、細胞内に存在するストレス顆粒の数を増加させ、膵臓がんやその他のがんの形成を促進する可能性があります」とGrabocka博士は言います. 「私たちが目にする効果は非常に大きいため、ストレス顆粒形成を標的とすることは、新しいがん治療の強力な候補になると考えています。私たちの研究は、ヒトでの臨床試験への道を開きます。」

この研究は、NIH/NCI R37CA160495 助成金と V Scholar Award およびドイツ研究財団からの助成金によって支援されました。 トーマス ジェファーソン大学のフローサイトメトリー コア、トランスレーショナル リサーチ/病理学コア、およびアニマル コアは、ジェファーソンのシドニー キンメルがんセンターに対する国立がんセンター支援助成金 (P30 CA056036) によって部分的にサポートされている共有施設です。 著者らは利益相反を報告していません。

ソース:

トーマス・ジェファーソン大学

ジャーナルの参照:

Fonteneau、G.、他。 (2022) ストレス顆粒は、肥満関連膵臓癌の発症を決定します。 がん発見。 doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1672.



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