研究者は、リゾファジーの根底にある分子メカニズムに重要な洞察を提供します



オートファジーは、細胞が不要または損傷した成分を除去するために使用する自己分解プロセスです。 マクロオートファジーを含むオートファジーにはいくつかの形態があります。マクロオートファジーは、酵素分解のために細胞のサイトゾル内の物質をリソソームと呼ばれるオルガネラに標的化するために使用されるバルク分解システムです。 ただし、リソソーム自体を分解する必要がある場合もあります。 最近、大阪大学の研究者は、損傷したリソソームがどのように選択され、クリアランスのためにマークされるかについて、具体的な分子の詳細を調べました。

Cell Reports に掲載された最近の記事で、チームはリソファジーと呼ばれるプロセスについて説明しました。これは、損傷したリソソームの除去に関与する特定説(推定)の形態の選択的オートファジーです。 以前の研究では、毒素、脂質、コレステロール、尿酸結晶などの物質がリソソームを破裂させる可能性があることが示されています。 この損傷は、オルガネラを機能不全にするだけでなく、酸化ストレスや炎症を引き起こし、病気の発症につながる可能性があります。 したがって、細胞はリソファジーを使用してこれに対処します。 しかし、細胞が損傷したリソソームをどのように認識し、分解の標的にするかを制御するメカニズムは完全には理解されていません。

以前の調査から、ポリユビキチン化と呼ばれるプロセスを通じて、リソソームが特定説(推定)の酵素 SCFFBXO27 によってタグ付けできることがわかっています。 SCFFBXO27 の発現は脳と筋肉の組織でしか観察されていないため、他の細胞タイプのリゾファジーには、より遍在する別の酵素が存在するはずであるという仮説を立てました。」


主執筆者の一人、寺西博文

チームは、エンドソームの損傷を誘発してユビキチン化できる試薬でコーティングされたポリスチレン ビーズを使用しました。 次に、遠心分離によってビーズを分離し、質量分析と呼ばれる方法を使用して、ビーズに関連するタンパク質を特定説(推定)し、最終的にリストを 123 のタンパク質に絞り込みました。

「これらのさまざまなタンパク質の発現をノックダウンできる分子技術の助けを借りて、CUL4A、DDB1、および WDFY1 と呼ばれるタンパク質が、リソソーム損傷に応答する複合体を構成することを発見しました」と、この研究のシニアオーサーである浜崎真穂は説明しています。

さらなる特徴付けにより、この複合体はリソファジー中に優先的に作用し、ユビキチン分子の付加を促進することが示されました。 WDFY1 タンパク質は、損傷したリソソームを特異的に認識するために必要です。

「次に、このタンパク質複合体がリソソームのどの部分を認識しているのかを調べました」と寺西は言います。 「LAMP2がCUL4A複合体によってユビキチン化されていることが判明するまで、多数のリソソームタンパク質が調べられました。」

チームはまた、LAMP2 の存在と WDFY1 との相互作用がリソファジー プロセスの開始に不可欠であることも発見しました。 全体として、これらの調査結果は、リゾファジーの中心となる分子メカニズムに関する重要な洞察を提供します。 これは、このプロセスが調節不全になっている病気との闘いにも役立つ可能性があります. 将来的には、CUL4A 複合体が LAMP2 を認識する方法について、より正確な詳細を決定する予定です。

ソース:

ジャーナルの参照:

寺西 洋 他 (2022) リソファジーの開始に関与する E3 ユビキチンリガーゼ複合体としての CUL4A-DDB1-WDFY1 の同定。 細胞レポート。 doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111349.



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