外傷的出来事の余波における脳の分子変化は、長期的な感受性または回復力を説明するのに役立つ可能性があります

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概要: ストレスの多い出来事の後、遺伝的に PTSD になりやすいマウスでは、研究者は、背側海馬の CA1 領域のニューロンでコルチゾール受容体の発現が増加していることを発見しました。 これらの受容体の増加により、HCN1タンパク質とTRIP8bの発現が上昇し、神経興奮性が低下しました。

出典: オーガスタ大学ジョージア医科大学

社会的回避は PTSD の一般的な症状であり、トラウマとなるような出来事の直後にストレス ホルモンのレベルが一貫して上昇する一方で、脳の一部に正反対の結果が生じる可能性があるという実験的証拠がある理由をよりよく理解するために取り組んでいる科学者たちです。

重大なストレッサーとその後のストレス ホルモンの急増に応答して、一部の齧歯動物モデルは、記憶の鍵となる脳の領域のニューロンの興奮性と、自然の一部として環境をどのように見るかの予想される短期的な増加を経験します。戦うか逃げるかの本能。

他の遺伝的に同一のマウスでは、代わりに背側海馬と呼ばれるこの重要な領域でニューロンの興奮性の低下が見られる、とオーガスタ大学ジョージア医科大学の神経科学者 Chung Sub Kim 博士と彼の同僚は雑誌 Molecular Psychiatry で報告している。

海馬のニューロン活動が少なすぎることは、ヒトの PTSD に関連しています。 また、PTSD 患者の詳細な脳画像は、海馬などの重要な脳領域の構造的および機能的変化を示しています。

ストレス ホルモン コルチゾールのグルココルチコイド受容体は海馬で高度に発現しており、PTSD 患者がストレスの多い状況を再体験すると、コントロールよりも高度に発現することが示されています。

「私たちは、なぜPTSDやうつ病患者で海馬の活動が低下するのかという疑問に答えようとしています. 「それが起こることはわかっていますが、そのメカニズムはわかっていません。」

彼らが発見したことの 1 つは、人間のように、一部のマウスは主要なストレス要因や慢性的なストレス要因からの持続的な影響を受けやすいように見え、ストレスに対する行動と内部分子反応の両方が、より回復力のある仲間とは異なることです。

「1 人は直接ストレスの影響を受け、もう 1 人はそれほどではありませんでした」と Kim 氏は言います。

いじめられた子供や武装強盗などのストレスの多いシナリオを模倣するために、科学者たちは、本来攻撃的なオスのマウスが自分の領土を確立し、その領土に足を踏み入れた別のマウスを繰り返し攻撃するシナリオを作成しました。

繰り返しになりますが、人間の被害者と同様に、一部のマウスは攻撃後に段階的ではなく、他のマウスについて自然に興味をそそられていました。 影響を受けやすいマウスは明らかに攻撃者を避けました。

「感受性」マウスでは、キムと彼の同僚は、脳の背側海馬の CA1 領域のニューロンで、ストレス ホルモンの受容体の発現が増加していることを発見しました。 これらの豊富な受容体は、おそらく直観に反して、海馬で自然に高いレベルですでに見られるニューロン活動と結合性の天然モジュレーターであるタンパク質 HCN1 の発現上昇を可能にするように見えました。

HCN1 は Kim にとって主要な研究対象であり、Kim は、重大なストレスが 1 回発生しただけでも、背側海馬の CA1 領域で HCN1 の発現がさらに増加し​​、ニューロンの興奮性が低下する可能性があるという証拠を持っています。 影響を受けやすいげっ歯類では、HCN チャネルレベルを調節するタンパク質 TRIP8b も増加しました。

「ストレスはすべてを変えます」とキムは言います。

科学者たちは、このカスケードが、過分極活性化電流と呼ばれる別の自然なタンピング ダウン メカニズムの増加にもつながることを発見しました。 繰り返しになりますが、この変化は、海馬の背側 (ヒトでは背部) の部分に固有のものでした。

数か月後でも、ニューロンの興奮性を低下させるこれらのレベルは高いままであり、影響を受けやすいマウスは攻撃的なオスのマウスとの接触を避け続けました. 減少したニューロンの興奮性は、ストレス ホルモンをニューロンに直接適用しても変化せず、再びニューロンの興奮性が増加するはずです。

影響を受けやすいマウスは、人間にとって基本的に車のキーをどこに置いたのか、どのように仕事に行くのかを思い出すのに苦労する、空間作業記憶の障害も経験しました.

海馬のこの領域におけるHCN1タンパク質の明らかに異なる発現は、社会的回避に対する感受性を促進する分子メカニズムである可能性がある、とKimと彼の同僚は書いている.

「彼らは海馬の情報処理に何らかの機能不全を持っています」と彼は言います。 これらの変化が恒久的なものかどうかは定かではありませんが、3 か月というマウスの年の長い期間ではまだ存在していました。平均的なマウスの寿命はおそらく 2 ~ 3 年ですが、米国の平均的な人間の寿命は 70 代後半です。

しかし、「回復力のある」マウスでは、ストレスの直後に、ストレスホルモン受容体とHCNチャネルの発現は増加しませんでしたが、ニューロンの興奮性は増加しました.

これらの遺伝的に同一のげっ歯類の違いを疑う人はいないかもしれませんが、「2 匹のマウスのストレスに対する反応には、明らかに物理的な違いがあり、それは彼らの行動と相関しています」と Kim は言います。

海馬のニューロン活動が少なすぎることは、ヒトの PTSD に関連しています。 また、PTSD 患者の詳細な脳画像は、海馬などの重要な脳領域の構造的および機能的変化を示しています。 画像はパブリックドメインです

なぜ一部のマウスは回復力があり、他のマウスは感情的なトラウマに弱いのかを正確に理解するには、さらに研究を行う必要がある、と科学者は書いている。

マウスでは、背側の海馬は学習と記憶により関連しており、腹側の海馬は不安などの感情関連の反応に関連している、と Kim と彼の同僚は書いている。 比較すると、背側の海馬はニューロンの興奮性が低く、明らかに慢性的なストレスに対して最も反応的です。

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HCN チャネルは、睡眠と覚醒の状態、味覚と恐怖の学習など、さまざまな生理学的プロセスに関与しています。 キム氏らは、HCN チャネルとうつ病や不安神経症などの精神疾患との関連性を示す証拠を発見しました。

副腎は、誰かがあなたを脅かすような恐ろしい状況に反応して、コルチゾールとアドレナリンも放出します. この増加は、体が燃料として使用するブドウ糖のレベルを上げるなどの調整を行うことで、いわゆる保護的な逃走反応や闘争反応に備えて体を準備するのに役立ちますが、その瞬間には不可欠とは見なされていない消化や生殖などの機能を抑制します.

PTSD は扁桃体に変化をもたらすことも示されています。扁桃体は、怒り、恐怖、悲しみなどの感情の記憶を知覚して保存し、脅威を認識するのに役立ちます。 内側前頭前皮質は、注意、習慣形成、長期記憶などの認知機能に重要であると考えられています。

このPTSD研究ニュースについて

著者: Toni Baker出典: オーガスタ大学ジョージア医科大学連絡先: Toni Baker – オーガスタ大学ジョージア医科大学画像: 画像はパブリック ドメインです

元の研究: オープン アクセス。「グルココルチコイド-グルココルチコイド受容体-HCN1 チャネルは、背側海馬 CA1 ニューロンのニューロンの興奮性を低下させる」Jiwon Kim、Yun Lei、Xin-Yun Lu、Chung Sub Kim による。 分子精神医学

概要

グルココルチコイド-グルココルチコイド受容体-HCN1チャネルは、背側海馬CA1ニューロンのニューロン興奮性を低下させます

慢性ストレスは、背側海馬 CA1 ニューロンの過分極活性化電流 (Ih) を増加させますが、基になる分子メカニズムは完全に不明です。

慢性的な社会的敗北ストレス(CSDS)の後、感受性のあるマウスは、社会的回避と空間作業記憶の障害を示しました。これは、ニューロンの興奮性の低下、体節周囲の過分極活性化環状ヌクレオチド依存性(HCN)1タンパク質発現の増加、および背側の Ih の上昇に関連していましたが、腹側 CA1 ニューロンではありません。

対照マウスでは、コルチコステロンの入浴によりニューロンの興奮性が低下し、テトラトリコペプチド反復含有 Rab8b 相互作用タンパク質 (TRIP8b) と HCN1 タンパク質の発現が増加し、腹側 CA1 領域/ニューロンではなく背側の Ih が上昇しました。 コルチコステロンによる機能的 Ih のアップレギュレーションは、グルココルチコイド受容体 (GR)、HCN チャネル、およびプロテイン キナーゼ A (PKA) によって媒介されましたが、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテイン キナーゼ II (CaMKII) 経路によって媒介されませんでした。

CSDS の終了から 3 か月後、影響を受けやすいマウスは、新しい攻撃者にさらされると、持続的な社会的回避を示しました。 持続的な行動障害は、ニューロンの興奮性の低下と背側 CA1 ニューロンの機能的 Ih の上昇に関連しており、どちらもコルチコステロン治療の影響を受けませんでした。 私たちの調査結果は、コルチコステロン治療が、感受性マウスに見られる背側 CA1 ニューロン/領域の病態生理学的効果を模倣することを示しています。

背側海馬 CA1 領域の樹状突起軸に沿った HCN1 タンパク質の異常な発現は、社会的回避に対する感受性を駆り立てる分子メカニズムである可能性があります。



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