内因性エキソソームは、SARS-CoV-2 のおとりとして機能します

Study: SARS-CoV-2 takes the bait: Exosomes as endogenous decoys. Image Credit: Meletios Verras / Shutterstock


ジャーナル PLoS Biology に掲載された最近の研究では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の潜在的なおとりとしてエキソソームが議論されました。

研究: SARS-CoV-2 はエサを取る: 内因性おとりとしてのエクソソーム. 画像著作権: Meletios Verras / Shutterstock

バックグラウンド

SARS-CoV-2 は、2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) のパンデミックが始まって以来、集中的に研究されてきました。 ウイルス複製に関与する宿主因子を決定し、免疫応答を評価することは、病因、COVID-19 感受性、および治療法を調査する上で極めて重要です。 初期の研究では、SARS-CoV-2 の宿主受容体としてヒト細胞表面アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) が特定説(推定)されました。

複数の報告が、ACE2 受容体を可溶性またはナノ粒子 (NP) 表示型のデコイとして使用して、SARS-CoV-2 ビリオンを細胞上に発現する本物の ACE2 から隔離し、感染を防ぐための新しい戦略を示唆しています。 いくつかの前臨床研究で、このアプローチの成功が実証されており、一般的に ACE2 受容体を使用する変異型 SARS-CoV-2 バリアントの幅広い治療オプションを形成できる可能性があります。

ある研究で、スイスのチューリッヒ大学の研究者は、細菌感染時に特異的に分泌されるディフェンソソームと呼ばれるエキソソームのサブセットを特定説(推定)しました。 これらのディフェンソソームは、細胞上で通常発現するレベルまで表面受容体を組み込み、細菌毒素のおとりであり、さもなければ生細胞上の受容体との相互作用を通じて毒性を媒介していたであろう.

COVID-19 患者の ACE2 でコーティングされたエクソソーム

この証拠に基づいて、その研究の研究者は、そのようなディフェンソソームもウイルス感染に応答して形成される可能性があると推論しました. 十分なレベルの ACE2 が表示された場合、ディフェンソソームは SARS-CoV-2 のおとりとして機能する可能性があります。 この目的のために、彼らは集中治療と人工呼吸下で重症の COVID-19 患者から収集された気管支肺胞洗浄液 (BALF) サンプルをテストしました。

エキソソームは、フローサイトメトリーと生化学的分画を使用して、(BALF) サンプルで濃縮されました。 ACE2 を発現するエクソソームが観察され、興味深いことに、ACE2 で装飾されたエクソソームの割合とエクソソームあたりの ACE2 レベルは個人間で著しく異なりました。 相関分析により、ACE2を高発現するエキソソームを持つ患者では、ACE2でコーティングされたエキソソームのレベルが低い患者よりも入院期間が短く、換気時間が短いことが明らかになり、ディフェンソソームの保護的役割が示唆されました。

SARS-CoV-2 感染は、ACE2 でコーティングされたディフェンソソームの分泌を引き起こす

次に、彼らは、SARS-CoV-2 が in vitro の細胞ベースのアッセイで ACE2 でコーティングされたエキソソームの分泌を引き起こす可能性があることを示しました。 この誘導は、宿主のオートファジー成分を必要とし、いくつかの免疫刺激によって再現されたという点で、細菌の誘導に匹敵しました。 それにもかかわらず、SARS-CoV-2 に応答したパターン認識受容体 (PRR) の活性化は、エキソソーム分泌を増加させず、TLR、ディ​​フェンソソーム、およびオートファジー コンポーネントをリンクする特定説(推定)のメカニズムを示唆しています。

さらに、研究者らはACE2陽性および陰性のエキソソームを分離し、許容細胞に接種する前にSARS-CoV-2とインキュベートしました。 ACE2を発現するエキソソームのみがウイルス感染を防ぎました。 トモグラフィーとクライオ電子顕微鏡分析により、ウイルス スパイクと ACE2 の間の直接的な相互作用による表面上のウイルス粒子の捕捉とクラスタリングが示されました。

ACE2 陽性のエキソソームは、SARS-CoV-2 感染と COVID-19 の重症度を制限する内因性おとりです。  SARS-CoV-2 への感染は、表面に SARS-CoV-2 受容体 ACE2 を発現するエキソソームの産生と放出を引き起こします。 このプロセスは、TLR シグナル伝達経路とオートファジー コンポーネント ATG16L1 に依存している可能性があります。  ACE2 陽性のエキソソームは、SARS-CoV-2 に結合することによっておとりとして機能し、ウイルス粒子がナイーブ宿主細胞の表面に発現する ACE2 と相互作用するのを防ぎます。 重症の COVID-19 患者の BALF では、そのような ACE2 陽性エキソソームの存在量、および各エキソソームで発現する ACE2 の量は、個人間でかなり異なっていました。  ACE2陽性エキソソームのレベルが高い患者は、入院期間が短く、ACE2陽性エキソソームのレベルが低い患者よりも人工呼吸器を必要とする日数が短かった。 これは、内因性の ACE2 陽性エキソソームが、ヒトの SARS-CoV-2 に対して防御的なおとりの役割を果たしている可能性があることを示唆しています。  ACE2、アンギオテンシン変換酵素 2。  ATG16L1、オートファジー関連 16 ライク 1。  BALF、気管支肺胞洗浄液。  COVID-19、コロナウイルス病 2019;  SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2。  TLR、トール様受容体。ACE2 陽性のエキソソームは、SARS-CoV-2 感染と COVID-19 の重症度を制限する内因性おとりです。 SARS-CoV-2 への感染は、表面に SARS-CoV-2 受容体 ACE2 を発現するエキソソームの産生と放出を引き起こします。 このプロセスは、TLR シグナル伝達経路とオートファジー コンポーネント ATG16L1 に依存している可能性があります。 ACE2 陽性のエキソソームは、SARS-CoV-2 に結合することによっておとりとして機能し、ウイルス粒子がナイーブ宿主細胞の表面に発現する ACE2 と相互作用するのを防ぎます。 重症の COVID-19 患者の BALF では、そのような ACE2 陽性エキソソームの存在量、および各エキソソームで発現する ACE2 の量は、個人間でかなり異なっていました。 ACE2陽性エキソソームのレベルが高い患者は、入院期間が短く、ACE2陽性エキソソームのレベルが低い患者よりも人工呼吸器を必要とする日数が短かった。 これは、内因性の ACE2 陽性エキソソームが、ヒトの SARS-CoV-2 に対して防御的なおとりの役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 ACE2、アンギオテンシン変換酵素 2。 ATG16L1、オートファジー関連 16 ライク 1。 BALF、気管支肺胞洗浄液。 COVID-19、コロナウイルス病 2019; SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2。 TLR、トール様受容体。

おわりに

要約すると、調査結果は、SARS-CoV-2 に対する内因的に誘導された ACE2 修飾ディフェンソソームの新しい抗ウイルス活性を示唆しており、COVID-19 に対する ACE2 ベースの治療法の開発を奨励しています。

特に、保護的な ACE2 ディフェンソソームの分泌における個人差は、適切なディフェンソソーム応答を開始できないことが COVID-19 の重症度の一因となる可能性があることを示唆しています。 ただし、特定説(推定)のディフェンソソームの内容を理解し、どの宿主受容体が発現しているか、およびこれがランダムまたは選択的なメカニズムであるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。



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