トキは、私たちの体がより良い薬を作るのに役立つ手がかりを提供します



いつか私たちの体がより良い薬を作るのに役立つ手がかりをくれた希少なトキに感謝します.

鳥の種は、非標準アミノ酸を生成できる酵素を自然に生成することが知られている唯一の種です。 つまり、ほとんどのタンパク質をコード化するために必要な 20 種類の 1 つではありません。

この酵素が存在するということは、ゲノムデータベースの計算による比較を通じてなされた発見であり、たとえ科学者が鳥に対して何をするのかを知らなくても、その酵素が生きた細胞の文脈の中で働くことが可能であることを証明しています。

しかし、彼らはそれが私たちに何ができるかについてかなり良い考えを持っています.

ライス大学の化学者ハン・シャオ、理論物理学者のピーター・ウォリンズとその同僚による新しい研究は、標準的なアミノ酸であるチロシンの変異体であるアミノ酸、スルホチロシン (sTyr) が、治療用タンパク質を発現する生細胞をプログラムするための重要な構成要素であることを示しています。 これにより、細胞が環境を監視し、必要な治療で応答するセンサーとして機能できるようになる可能性があります。

sTyr を合成してタンパク質に組み込むトキの能力を模倣するには、細胞の DNA を突然変異コドンで修飾する必要があります。 これは、さまざまな生体分子相互作用に不可欠な認識部分である sTyr の生成を触媒します。

sTyrを合成する哺乳類細胞を初めて作製した概念実証研究。 ある実験で、Xiao 研究室は、血液凝固を防ぐために使用される抗凝固剤であるトロンビン阻害剤の効力を高める細胞を作成しました。

この研究は Nature Communications に掲載されています。

自然界では、私たちの種のほとんどは 20 の標準的なビルディング ブロックで作られています。 ビルディングブロックを追加したい場合は、その作り方を考える必要があります。 私たちはその問題を解決しました。細胞にそれを作るように頼むことができます。


しかし、それを認識するための翻訳機械が必要です。 そして、この新しい構成要素をコードする特別なコドン。 この研究により、これら 3 つの要件をすべて満たすことができました。」


Han Xiao、ライス大学の化学者

Xiao は 2019 年に国立衛生研究所の助成金を受け取り、余分なアミノ酸を含む物質を作るように細胞をプログラムできるかどうかを調べました。 新しい研究は、研究室の劇的な進歩を示しています。

これまで科学者は、化学的に合成された非標準アミノ酸を細胞に供給していました。 Xiao 氏によると、細胞に仕事をさせる方がはるかに効率的ですが、そのためには、硫酸塩を結合できるチロシン ポケットを持つ新しいトランスフェラーゼ酵素を発見する必要があります。 このロックとキーの組み合わせは、さまざまな触媒の基盤として使用できます。

「現在、タンパク質を改変するこの新しい戦略により、タンパク質の構造とその機能を完全に変えることができます」と彼は言いました。 「私たちのトロンビン阻害剤モデルでは、薬に不自然なビルディングブロックを入れると、薬がはるかに強力になることが示されました.」

自然がそれらを有用なコドンに打ち負かしたかどうかを確認することは一見の価値がありました. そのために、Xiao は、理論生物物理学センターの共同所長である Wolynes に協力を求めました。Wolynes のラボでは、ゲノム データベースを比較し、トキの硫酸転移酵素 1C1 を発見しました。

Xiao 研究室は、ウラシル、アデニン、およびグアニンの 3 つのヌクレオチド グループである突然変異体のアンバー ストップ コドンを使用して、目的の硫酸転移酵素をコード化し、sTyr を生合成してタンパク質に非常に正確に組み込むことができる完全に自律的な哺乳類細胞株を生み出しました。

「私たちは幸運だった」とシャオ氏は語った。 「トキはこれを行う唯一の種であり、ゲノム情報の配列類似性検索によって発見されました。その後、この酵素がチロシンを認識し、ヒトの硫酸転移酵素が認識できない理由を解明できるかどうか尋ねました。」

Wolynes のチームは、Alphabet/Google の DeepMind によって開発された、タンパク質の構造を予測する人工知能プログラムである AlphaFold2 を採用しました。

研究者は、バイオインフォマティクスとコンピュータで強化されたスクリーニングの組み合わせを使用して、生合成された非標準アミノ酸のライブラリーを作成することを期待しています。

元ライス研究助手のユダ・チェン (現在はカリフォルニア大学サンフランシスコ校のポスドク研究員) と大学院生のシカイ・ジン (Shikai Jin) は、この論文の共同筆頭著者です。 共著者は大学院生のMengxi Zhang、Kuan-Lin Wu、Yixian Wangです。 学部生のAnna Chung、ポスドク研究員のYu Hu、Shichao Wang、Zeru Tian。

Xiao はノーマン ハッカーマン ウェルチの若手研究者であり、化学、生物工学、生物科学の助教授であり、癌研究の CPRIT 奨学生でもあります。 Wolynes は、DR Bullard-Welch 財団の科学教授であり、ライス大学の化学、生物科学、物理学、天文学の教授です。

テキサスがん予防研究所 (RR170014)、国立衛生研究所 (R35-GM133706、R21-CA255894、R01-AI165079)、ロバート A. ウェルチ財団 (C-1970)、米国国防総省 (W81XWH) -21-1-0789)、ジョン S. ダン財団共同研究賞、ハミル イノベーション賞、国立科学財団が支援する理論生物物理学センター (2019745) が研究を支援しました。

ソース:

ジャーナルの参照:

陳、Y.、等。 (2022) 非標準アミノ酸生合成の可能性を解き放ち、正確なチロシン硫酸化を備えた細胞を作成します。 ネイチャー・コミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-022-33111-4.



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