ハンチントン病患者における脳機能障害の原因の発見

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概要: 研究者は、ハンチントン病患者のシナプス機能に重要なタンパク質の機能低下を発見しました。

出典:KIST

ハンチントン病 (HD) は、ハンチンチン遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の脳疾患です。

HDは40歳前後で発症し、人格の変化や認知症の症状、制御不能なけいれん運動などを引き起こし、最終的には死に至る治療法のない神経変性疾患です。 このような HD 症状は、疾患の進行中に脳機能にとって重要なシナプスに問題が発生し、線条体の脳細胞が破壊されることによって引き起こされることが知られています。

ただし、HD の進行中の脳機能障害の背後にある特定説(推定)のメカニズムは完全には解明されていません。

韓国科学技術院(KIST、ユン・ソクジン学長)の脳科学研究所(BSI)の主任研究員であるジヘ・ソン博士とリュ・フン博士が率いる研究チームは、焦点の活動が大幅に減少していることを発見したと言われています。接着キナーゼ (FAK) タンパク質は、HD 患者の脳組織における神経突起の運動性と適切なシナプス形成に重要な役割を果たします。

正常患者とハンチントン病患者の脳組織における FAK 活性化と神経突起形成の違い。 クレジット: KIST

活性化された FAK タンパク質は、神経突起の運動性と適切なシナプス形成に不可欠であるため、脳機能において重要な役割を果たします。 KIST の研究チームは、HD 細胞とマウスモデル、および HD 患者の脳組織で FAK 活性が大幅に低下することを確認しました。 これらの結果は、蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET) ベースのバイオセンサーを使用して、生細胞の FAK 活性を正確に測定することによっても検証されました。

細胞膜に見られるリン脂質であるホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸 (PIP2) は、FAK タンパク質の活性化に不可欠です。

研究チームは、超解像構造化照明顕微鏡法を使用して、HD 細胞の PIP2 が変異ハンチンチンタンパク質に異常に強く結合し、細胞膜全体での PIP2 の適切な分布を阻害していることを発見しました。 この PIP2 の異常な分布は、適切なシナプス機能を妨げる FAK 活性化を阻害し、HD の初期段階で脳機能障害を引き起こします。

Seong 博士は、「この研究を通じて明らかになったハンチントン病患者のシナプス機能障害の病理学的メカニズムは、脳機能障害の治療のための治療標的として利用できる可能性がある」と述べた。 リュウ博士は、「この研究結果は、HD患者の実際の脳組織に見られる病理学的メカニズムを示しているため、ヒトの変性脳疾患の新しい治療標的を示唆する上でより大きな意義があると考えています.

このハンチントン病研究ニュースについて

著者: Mira Lee出典: KIST連絡先: Mira Lee – KIST画像: The image is credit to KIST

元の研究: クローズド アクセス。「ハンチントン病における中型有棘ニューロンの適切な神経突起形成を損なう FAK 活性と接着斑のダイナミクスの減少」、Seong、Jihye ら。 Acta Neuropathologica

概要

ハンチントン病におけるFAK活性の低下と接着斑のダイナミクスは、中型有棘ニューロンの適切な神経突起形成を損なう

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これは頭​​の輪郭を示しています

ハンチントン病 (HD) は、タンパク質ハンチンチン (HTT) のポリグルタミン拡張によって引き起こされる神経変性疾患です。 [55]. HD の最終的な病理学的結果は、脳の線条体領域における神経細胞死ですが、HD の初期段階および進行中に、変異 HTT (mHTT) がどのようにシナプス機能障害を引き起こすかはまだ不明です。

ここでは、フォーカルアドヒージョンキナーゼ (FAK) の基礎活性が、線条体 HD 細胞株、HD のマウスモデル、および HD 患者の人間の死後脳で大幅に減少していることを発見しました。

さらに、FRETベースのFAKバイオセンサーで観察しました [59] HD線条体ニューロンでは、神経伝達物質によって誘導されるFAK活性化が減少する。 全反射蛍光(TIRF)イメージングにより、FAK活性の低下が焦点接着(FA)ダイナミクスの障害を引き起こし、さらに糸状仮足ダイナミクスの欠陥につながり、HD線条体ニューロンの未熟な神経突起の数が異常に増加することが明らかになりました。

したがって、我々の結果は、HDにおけるFAKおよびFAダイナミクスの低下が、正常なシナプス機能にとって重要な神経突起の適切な形成を損なうことを示唆しています [52].

HD における FAK 阻害の分子メカニズムをさらに調査し、驚くべきことに、mHTT がホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸と強く関連し、FAK 活性化に重要な細胞膜でのその正常な分布を変化させることを発見しました。 [14, 60].

したがって、我々の結果は、HDの進行中のシナプス機能障害の病理学的メカニズムとともに、HDにおけるFAK阻害の新しい分子メカニズムを提供します。



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