研究により、肺胞マクロファージの発生におけるC/EBPbの極めて重要な役割が明らかに



肺胞の分泌物が定期的に除去されないと、呼吸困難が発生する可能性があります。 Science Immunology に掲載された研究で、Alexander Mildner と Achim Leutz が率いるチームは、このプロセスにおける転写因子 C/EBPb の極めて重要な役割を説明しました。

私たちが呼吸する空気と血液との間のガス交換は、肺胞 (肺にある小さな空気嚢) を介して行われます。 このプロセスを円滑に進めるために、肺胞の上皮細胞は「界面活性剤」と呼ばれる物質を産生し、肺胞を膜のように覆います。 この複合体は、主にリン脂質とタンパク質で構成され、肺胞の表面張力を低下させる働きをします。 また、フィルターのように機能し、吸入時に肺に入る細菌やウイルスを確実に捕捉します。

サーファクタントは、使用された物質が肺胞マクロファージ (AM) – 肺胞上のスカベンジャー細胞によって絶えず分解され、取り除かれているため、継続的に分泌されます。 このプロセスは、ホメオスタシスとして知られる状態である、界面活性剤の合成と廃棄の間の適切なバランスを維持します。 マックス・デルブリュック・センターの元ハイゼンベルク・フェローで現在はトゥルク大学。 Mildner はこの研究の最後の著者であり、20 年間マクロファージを研究してきました。 「これらの肺食細胞が適切に機能するのを妨げているものを知りたかったのです」と彼は言います。 サーファクタントの過剰蓄積は、肺胞タンパク症 (PAP) を引き起こす可能性があります。これは、これまで不治の病であり、重症の場合、患者の肺を定期的に洗い流す必要があります。

C/EBPb の重要な役割

この研究は、肺胞マクロファージがC/EBPbを欠くと適切に発達できないという発見によって引き起こされました。 Achim Leutz 教授は、この転写因子の機能を長年研究してきました。 彼は、Mildner の独立した研究グループをホストした MDC の Cell Differentiation and Tumorigenesis Lab の責任者です。 この研究に関与した他の MDC 研究者には、Uta Höpken 博士と Dario Jesús Lupiáñez García 博士が含まれていました。 分子生物学的研究と動物実験を通じて、チームは C/EBPb の役割を説明することができました。 彼らの結果は現在、Science Immunology 誌に掲載されています。

健康なマウスと C/EBPb の遺伝子を欠くマウスから肺胞マクロファージを分離し、これらの免疫細胞の in vitro 試験を実施しました。 また、新たに分離した細胞のさまざまなゲノムおよびトランスクリプトーム解析も実施しました。」


Dr. Dorothea Dörr、研究の筆頭著者

具体的には、研究者は AM の生物学的および分子的特性、つまり脂質を吸収して代謝する能力を調べました。 健康なマウスのマクロファージは適切に機能していましたが、遺伝子組み換えマウスから抽出されたマクロファージは、多くの脂質を吸収して貯蔵していましたが、それらを消化することができませんでした。 代わりに、それらはいわゆる「泡沫細胞」に膨れ上がり、すぐに死滅し、摂取した脂質を再堆積させました. 同じ現象が、肺疾患 PAP を治療している医師によって観察されています。 さらに、欠陥のあるマクロファージはほとんど増殖できないことが判明しました。

パズルの重要なピース

分子分析はさらに、C/EBPb 遺伝子を欠くマウスでは別の重要な遺伝子 (これも転写因子) がダウンレギュレートされていることを示しました: PPARg。 これが活性化されると、とりわけ、脂肪酸の取り込み、および体内の脂肪細胞とマクロファージの分化が刺激されます。

肺疾患 PAP は、一般に、サイトカイン GM-CSF (顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子の略) のシグナル伝達経路の問題の結果です。 「我々は、肺胞マクロファージの特定説(推定)の重要な機能がGM-CSFシグナル伝達経路を介して制御されていることをすでに知っていました. 「C/EBPb が欠乏したマクロファージは、これらの細胞の増殖とサーファクタントの分解において深刻な機能不全を示し、マウスに PAP 様の病理を引き起こすことがわかりました。」 したがって、C/EBPb は、GM-CSF と PPARg シグナル伝達経路の間で欠落している調節リンクであるように思われます。 「ジグソー パズルのようなものです」と Leutz 氏は説明します。 「特定説(推定)のピースを入れると、他の欠けているピースが突然見つけやすくなります。」

他の病気を理解する鍵は!?

マクロファージは免疫系のスカベンジャー細胞かもしれませんが、単にバクテリアやウイルスをシステムから排除するだけではありません. すべての臓器には、独自の特殊なマクロファージがあります。 たとえば、脳のリモデリングでは、不要になったニューロンやシナプスを分解する役割があります。 このタスクを正しく実行しないと、中枢神経系の病気が発生する可能性があります。

脂質代謝の障害は、PAP の根本的な原因であるだけではありません。 また、深刻な血管疾患であるアテローム性動脈硬化症の原因にもなります。 この病気の間、ますます多くの脂肪沈着物が動脈壁に蓄積し、そこでマクロファージのような白血球によって捕捉されます. これらのマクロファージは脂質を摂取しますが、適切に分解することができないため、膨潤してプラークを形成します。 プラークが壊れて開くと、中の脂肪が逃げ出し、動脈を塞ぐ血栓を形成する可能性があり、脳卒中や心臓発作を引き起こす可能性があります.

「私たちが光を当てたシグナル伝達経路は、多くの脂質関連疾患で重要である可能性があると考えています」とMildnerは言います. 「したがって、問題は、肺胞マクロファージから学んだことが、アテローム性動脈硬化症と病的肥満 (肥満症) をよりよく理解するのにも役立つかどうかです。」

PAPに関しては、新しい治療法が今、地平線上にあるかもしれません. PPARgを調節できる治療薬は既に知られている。 C / EBPb活性化薬と組み合わせて使用​​ すると、調節不全の肺胞マクロファージの脂質代謝を開始できる可能性があります.

ソース:

ヘルムホルツ協会のマックス・デルブリュック分子医学センター

ジャーナルの参照:

Dörr、D.、他。 (2022) C/EBPβ は、肺胞マクロファージにおける脂質代謝と Pparg アイソフォーム 2 の発現を調節します。 科学免疫学。 doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.



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