多発性嚢胞腎治療の有望な標的を特定説(推定)する研究



マイクロRNAの結合部位を削除することによりPKD1およびPKD2遺伝子発現の阻害をブロックすると、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)モデルにおける腎嚢胞の形成と成長が妨げられる、とUT Southwesternの研究者は報告した. Nature Communications に掲載されたこの調査結果は、ADPKD を阻止または治癒する可能性のある遺伝子治療の戦略を示唆しています。

ADPKD が PKD1 または PKD2 遺伝子の変異によって引き起こされることは、25 年以上前からわかっていました。 しかし、これらの根本原因を追求するための治療戦略は存在しません。」


Vishal Patel, MD、内科准教授、UTSW の腎臓学部門、論文の責任著者

ADPKD は、最も一般的なヒトの遺伝的状態の 1 つであり、腎不全の最も頻繁な遺伝的原因であり、世界中で推定 1,250 万人が罹患しています。 ADPKD は遺伝性疾患であり、患者は通常、PKD1 (または PKD2) の 1 つの変異コピーと 1 つの正常なコピーを継承します。 この疾患は、PKD1 または PKD2 のレベルが重要な閾値を下回ったときに形成されると考えられている腎嚢胞と呼ばれる、多くの小さな液体で満たされた袋が頻繁に形成されることを特徴としています。 これは、遺伝子の正常なコピーが十分な量のタンパク質ポリシスチン-1/ポリシスチン-2 を生成しない場合に発生する可能性があります。

タンパク質は、遺伝子のメッセンジャー リボ核酸 (mRNA) から生成 (または翻訳) されます。 mRNA ストランドの一方の端にはコードの領域があり、分解から保護するのに役立ちますが、タンパク質の量を制御することもできます。 mRNAコードのこの領域へのマイクロRNAの結合は、翻訳をブロックし、タンパク質の産生を減少させる可能性があります。

PKD1 には miR-17 の結合部位が含まれています。miR-17 は、ADPKD のモデルで高度に発現され活性化されているマイクロ RNA です。 そこで、Patel 博士と彼の同僚は、miR-17 の PKD1 への結合をブロックすることで、腎嚢胞の形成を防ぐことができるかどうかを尋ねました。

研究者らは、細胞培養および ADPKD マウスモデルの PKD1 mRNA から miR-17 結合部位を削除しました。 彼らの結果は、結合部位の欠失がmRNA鎖の安定性を高め、ポリシスチン-1レベルを上昇させ、腎嚢胞の成長を減少させることを示した. さらに、グループは、嚢胞形成後に抗miR-17薬でPKD1 mRNAへのmiR-17結合をブロックすると、嚢胞の成長も減少することを発見し、この相互作用が多発性嚢胞腎(PKD)治療の有望な標的となり得ることを示しています.

「原因遺伝子の 1 つのコピーが変異しているが、もう 1 つのコピーはまだ正常であるという遺伝的状態は数多くあります。残りの正常なコピーを利用する私たちのアプローチは、PKD 以外の多くの疾患に適用できる可能性があります」と Patel 博士は述べた。

UT Southwestern は 2016 年に PKD および遺伝性腎疾患クリニックを開設し、UTSW の腎臓学部門の内科助教授である Ronak Lakhia 医学博士が共同で率いています。 Lakhia 博士は、Patel 研究室のポスドク研究者である Harini Ramalingam 博士と共同でこの研究の筆頭著者です。 UTSW PKD クリニックは現在、テキサス州で最大のそのようなクリニックであり、革新的な臨床試験のサイトとして認知されていると Lakhia 博士は述べています。

この研究に貢献した他の研究者には、すべて UTSW のパトリシア コボ スターク、ローレンス ビガーズ、アンドレア フラットン、ジーザス アルバレスが含まれます。 Chun-Mien Chang、Tania Valencia、Darren P. Wallace、Edmund C. Lee。

この作品は、国立衛生研究所 (R01DK102572) と国防総省 (D01 W81XWH1810673) からの助成金によって支えられました。 Patel 博士は、ADPKD の治療のための抗 miR-17 に関する特許を取得しており、論文で開示されているように、Regulus Therapeutics やその他の企業の科学コンサルタントを務めています。

ソース:

UT サウスウェスタン メディカル センター

ジャーナルの参照:

ラキア、R.、他。 (2022) PKD1 および PKD2 mRNA のシス阻害は、多発性嚢胞腎の進行を促進します。 ネイチャー・コミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-022-32543-2.



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